慢性肾脏病合并肌少症

聂 磊,钟爱民

(1.南昌大学医学院、江西省人民医院肾脏内科; 2.南昌医学院第一附属医院、江西省人民医院肾脏内科,南昌 330006)

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种以肾脏排泄和内分泌功能逐渐丧失为特征的慢性代谢性疾病,在疾病进展过程中通常会合并肌量减少、肌力下降等。肌少症(sarcopenia)是以骨骼肌质量、力量以及功能降低为主要特征的退行性综合征,其会增加老年人的住院率及医疗费用,严重影响老年人的生活质量。在慢性肾脏病患者中,随着肾功能的丧失,患有肌少症的风险逐渐增加,并且在透析人群中比例较高[1]。成年血液透析患者的肌少症患病率约为42%(年轻人为35%,老年人为50%),死亡风险增加2.60倍,住院次数增加1.43倍[1-5]。为提高医护人员对肌少症的认知,本文就近年对CKD合并肌少症的研究进展作一综述。

1 肌少症的发病机制

肌肉内稳态在新的肌细胞形成、肥大和蛋白质丢失之间保持微妙的平衡。这种平衡由神经、内分泌和免疫系统协调,并受到营养和体力活动的影响,这些变量中的任何一个的变化都可能导致肌肉损失[1]。肌肉减少通常伴随着胰岛素抵抗和不充分调节的炎症反应,从而导致重要的激活肌肉分解细胞因子(白细胞介素6和肿瘤坏死因子α)的释放,导致骨骼肌减少和肌肉力量丧失[1-5]。50岁以后,人们往往会以每年1%～2%的速度失去肌肉。其原因主要是Ⅱ型肌肉纤维和运动神经元的进行性萎缩和丢失,以及其他变化,如纤维大小的变异性增加,细胞外空间扩大,间质基质内蛋白质聚集体沉积,脂肪和结缔组织的渗透增加,这些变化都导致肌肉功能的下降[6]。

肌少症的发生和发展可能涉及几种机制,如营养不良、激素下降(生长激素和雄激素血清水平降低)、维生素D低、皮质醇水平升高继发的蛋白分解、神经肌肉完整性改变、细胞自噬功能异常以及不同的条件,如肿瘤疾病、糖尿病、外周动脉疾病、肝硬化和慢性肾脏病[6-8]。肌肉萎缩症解释了为什么在使用基于血清肌酐水平(EGFR-Cr)估计肾小球滤过率方程来评估老年人的肾功能时,那些EGFR值最低和最高的患者与最高病死率相关[9]。虽然运动改变是肌少症最令人担忧的问题,但它也会损害其他重要的生理功能,如葡萄糖调节、激素分泌以及作为钾和氨基酸主要储存库的肌肉组织[8]。

尽管CKD在普通人群中的总体患病率约为10%,但CKD随着年龄的增长而增加,65岁以上人群中有三分之一以上受到影响[10]。肾功能受损是死亡率的重要危险因素,尤其是在老年人中。当肾小球滤过率(GFR)低于预期时,这一人群的死亡风险相对增加,例如,大于80岁的患者其GFR低于45 mL·min-1·1.72 m-2时[3,11-13]。此外,CKD的存在被发现与老年人的抑郁和认知能力下降显著相关[10,12]。因为CKD是一种加速代谢老化的状态,许多与老年人相关的疾病如晚期糖基化终产物积累、胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激、血管钙化和骨量减少[14-22]都证明了这一点。此外,吸烟、贫血、抑郁、心血管疾病、卒中、高血压、高胆固醇血症和糖尿病是一般人群中与认知障碍或身体残疾相关的因素,也经常在CKD患者中发现[12]。

约14%的非透析CKD成人患者存在虚弱表型。CKD患者的虚弱表型的诊断可以作为总结这一人群中生理损伤累积负担的有用的临床工具,因为这种表型被证明与糖尿病和其他合并症调整后需要透析或死亡的高风险相关[12,23]。肌少症患病概率逐渐增加随着CKD患者肾功能的丧失,这似乎主要是由于蛋白质周转率改变和线粒体耗竭影响的Ⅱ型纤维萎缩[8]。因此,CKD相关的肌肉质量损失证明了低握力和慢步行速度在这一人群中的高流行率。这些发现表明,虚弱的表型改变了CKD的肌肉成分,表现为脂肪含量增加,蛋白质含量减少,从而取代了肌肉质量差[23]。正因为如此,低运动能力也是导致这一人群死亡的强大的独立预测因素[8]。此外,慢性肾脏病患者通常存在的病理生理机制,如慢性炎症、氧化应激增加、蛋白质能量浪费以及肾脏对体内蛋氨酸转甲基化反应的调节改变,导致了这一组患者的虚弱[2,14,23-27]。

在所有年龄段的肌少症患者中,女性比男性更普遍,血液透析比腹膜透析者更普遍,永久性血管通路(瘘管或移植物)比非永久性透析通路患者更普遍[28-30]。与普通人群相比,肥胖改善了透析患者的存活率(反向流行病学)。这可以解释,因为其他风险因素的发生,如进行性消瘦和慢性炎症,可能起到更相关的预后作用,并超过传统风险因素的影响[2]。

低蛋白血症与发病率和病死率密切相关。人血白蛋白是一种反应物,受到炎症过程以及透析过程中氨基酸和/或蛋白质损失的影响[2]。此外,当营养摄入减少时,白蛋白水平得以保持,而脂肪和肌肉质量则会减少[2]。HUANG等[31]证明,身体成分的评估参数,如臂中肌围(替代瘦体重)和三头肌皮褶厚度(替代脂肪),与血液透析患者的全因死亡率相关。在三分之一的非卧床HD患者中观察到步态缓慢,且有记录表明,这些患者比那些步速(≥0.8 m·s-1)较快的患者更有可能住院(或遭受其他不良后果),即使在最近没有跌倒的患者中也是如此。据推测,步态速度是健康的一个敏感标志,因为它可以反映与活动有关的多个器官系统的紊乱[32]。

与保守治疗相比,透析似乎可以延长老年人的寿命,但在病情最重的患者中并非如此[33-34],而一些作者报告了开始透析治疗的高龄CKD患者失去独立性(虚弱表型)[34-35]。此外,有学者[33-34,36]指出,养老院老年CKD患者如果在肾脏替代治疗期间没有得到有效的康复,他们的透析效果很差。BURNS等[34]证明,FIT表型的高龄患者(80岁或以上)在开始透析后(前6个月)出现依赖,其中超过30%的患者变得虚弱,需要护理者支持或在疗养院住院。然而,他们指出,如果在透析开始前后为脆弱的老年患者提供康复护理,这种下降是可逆的。传统的慢性透析护理侧重于透析量(Kt/V尿素)、治疗贫血、水和电解质紊乱以及矿物质骨代谢改变。然而,发现和延缓功能衰退及预防残疾的干预措施目前考虑得较少。以上证据提示,现代透析护理应该识别虚弱的透析患者,以便实施早期的反脆弱干预。这些干预措施可能会减缓患者的功能衰退,减少他们的住院需求和死亡风险[37-38]。

2 肌少症的诊断

步行速度是诊断肌少症的标准之一,因为它综合了多个器官系统(心血管、呼吸、神经和肌肉骨骼系统)的已知和未知的干扰,其中许多因素和生存有关[1]。此外,行动不便会导致恶性循环,减少体力活动,导致身体虚弱,对生存产生直接负面影响[1]。由于步态速度大于1.0 m·s-1与更健康的衰老有关,而步态速度低于0.6 m·s-1与较差的临床进化相关,约0.8 m·s-1的临界值被作为预期寿命的预测指标[1]。对于肌少症,其诊断依据是通过身体成像技术(计算机断层扫描或磁共振成像)进行的肌肉质量评估,生物阻抗分析(肌肉质量指数),以及通过测量握力(手持测力仪)和临床评分(临床肌少症分期)评估的肌肉力量[6]。

3 肌少症的治疗

肌少症治疗方式的选择应基于对病理生理学的理解,以及非药物和药物方法的纳入。非药物性肌肉减少症管理方法包括抗阻运动和适当的营养。尽管不进行运动的营养干预对肌少症管理的效果尚不清楚,但摄入足够的蛋白质、维生素D、抗氧化营养素和长链多不饱和脂肪酸[39]等已证明这些饮食模式的益处。抗阻运动是主要的非药物性肌少症管理方法[40-41]。运动干预,尤其是那些基于阻力训练的干预,可能在改善肌肉质量和力量以及身体表现方面发挥作用[42]。抗阻运动是最有效和负担得起的肌肉减少症进展的预防方法,可改善整体健康的多个方面[43]。值得注意的是,可能需要至少3个月或更长时间才能获得相关临床参数的显著改善[40]。抗阻运动对肌肉的影响可能会因营养干预而增强[43]。富含亮氨酸的蛋白质补充剂或乳清蛋白可有效增加肌肉质量,并在较小程度上增加肌肉功能[44-45]。虽然补充维生素D可以增加肌肉力量但对肌肉质量没有影响,但蛋白质和维生素D的组合除了可以增加肌肉质量外,还可以改善爬楼梯等功能[44,46-47]。目前,推荐的治疗药物,包括生长激素、合成代谢或雄激素类固醇、选择性雄激素受体调节剂、蛋白质合成代谢剂、食欲兴奋剂、肌肉生长抑制素抑制剂、活化Ⅱ受体药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和肌钙蛋白激活剂,它们具有不同的功效。生长激素增加肌肉蛋白质合成并增加肌肉质量,但不会改善肌肉力量或功能[48]。合成代谢类固醇补充剂的效果因性别而异,男性体重和瘦体重增加,女性体重增加,主要是由于脂肪量增加[49]。在男性和女性中,睾酮补充剂都会增加肌肉力量[50]。Ghrelin和醋酸甲地孕酮,用作食欲兴奋剂,可以增加体重和肌肉质量[51]。抗阻运动和肌肉生长抑制素抑制剂可以降低肌肉生长抑制素的作用,这些抑制剂已被证明对肌肉质量有积极作用[52-55]。Bimagruma是一种针对激活素Ⅱ受体的单克隆抗体,可增加肌肉体积、瘦肌肉质量和功能状态[47]。

4 结语

总之,CKD患者中评估营养状态、肌肉质量、力量等是非常有必要的,以便早发现、早诊断肌少症并予以干预措施改善预后,也可更多地了解这种综合征在慢性肾脏病患者中的影响。