泛血管疾病临床生物标志物研究的范围综述

鲍向英 冯佳 兰美娟 宋剑平 陈姝怡 郑琳琳 张秋霞 毛越 张玉萍 李华俊 柯昌乐

目前血管疾病患病人数仍在持续上升，单个血管疾病研究的局限性日益凸显，泛血管医学应运而生[1]。2019 年心血管疾病死亡人数占全球死亡总数的32%[2]。2021 年我国心血管病已达3.3 亿，其中脑卒中1 300 万，冠心病1 139 万，下肢动脉疾病4530万[3]。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）影响成人血管壁的所有层。泛血管疾病（panvascular diseases，PVD）是指在至少两个主要血管区域同时存在临床相关的AS 病变，主要危害心、脑、肾、四肢及大动脉等重要器官血管床，广义来说还涉及小血管、微血管、静脉的疾病和糖尿病、肿瘤、免疫性的血管疾病[4]。生物标志物是某种生理过程或疾病状态的可测量指标，有助于对疾病生物学基础的理解,也能为治疗提供潜在的干预靶点。探寻关键生物标志物对实现PVD 早诊、早筛、全周期管理和降低血管疾病死亡率有着重要意义。基于动脉粥样硬化形成机制假说对纳入的PVD 生物标志物进行分类梳理，并从PVD 危险因素以及PVD 生物标志物在疾病预测和筛查中的效能进行分析，旨在为未来推广PVD 早诊早筛、提升综合防治水平提供参考依据。

1 资料和方法

通过前期查阅文献与Arksey 和O'Malley（2005）的范围综述框架，提出本范围综述的研究问题：PVD与未来发展趋势；PVD 临床生物标志物的研究进展。

1.1 文献纳入和排除标准 纳入标准：研究内容为PVD 生物标志物；结局指标为研究结果与至少两个主要血管区域密切相关，这些区域包括冠状动脉（下称冠脉）、脑动脉和颅内动脉以及外周动脉，还包括颅外颈动脉和椎动脉、肠系膜动脉、肾动脉、四肢动脉；文章语言为中文或英文。排除标准：无法获取全文的研究；传统综述类文献、经验总结性文献、会议摘要、案例分析；报道信息少及数据描述不详的文献。

1.2 检索策略 检索中国知网、万方数据库、维普网、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 等，检索时间为从建库至2023 年1 月17 日。中文检索词包括“泛血管、多血管床、脑卒中、颈动脉疾病、外周动脉疾病、冠心病”。英文检索词包括“panvascular、polyvascular、multivascular、multiple vascular beds、stroke*,cerebrovascular disease*、brain ischemia、apoplexy、carotid artery disease*、intracranial arterial disease*、coronary disease*、coronary heart disease*、biomark*、biological mark*”。以知网为例，中文检索式为：（SU=' 脑卒中'+' 颈动脉疾病'）or（SU='脑卒中'+'冠心病'）or（SU='脑卒中'+'外周动脉疾病'）or（SU='冠心病'*'外周动脉疾病'）or（SU='颈动脉疾病'+'外周动脉疾病'）or（SU='冠心病'+'颈动脉疾病'）and（SU='生物标志物'）。以PubMed 为例，英文检索式。见图1。

图1 以PubMed 为例的英文检索式

1.3 文献筛选和资料提取 检索所得文献导入文献管理软件，去重后递交受过专业培训的2 名研究者进行初筛，再阅读全文判断是否决定纳入。2 名研究者独立提取文献信息，提取内容包括第一作者、发表年份、国家、研究类型、研究对象、样本量、年龄、随访时间、生物标志物、生物标志物与PVD 相关性等信息。对有争议的文献递交第三人讨论，并达成共识。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检索共得到951 篇文献，筛选后最终纳入16 篇文献[5-20]。文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 纳入的16 篇文献发表年份为2003～2022 年，队列研究6 篇、病例对照研究5 篇、横断面研究4 篇、Meta 分析1 篇。纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.3 研究对象转归分类与结果 见表2。

表2 研究对象转归分类表

3 讨论

PVD 的病理基础是AS，其形成由多种机制相互影响、相互作用[21]。基于AS 形成机制假说对PVD生物标志物进行分类[22]，可分为：（1）基于损伤反应学说的生物标志物：损伤反应学说认为AS 是由众多有害物质（如胆固醇、香烟烟雾成分、高同型半胱氨酸、高血糖等）或血流动力学改变（如高血压）作用于血管内皮细胞使其分泌功能紊乱导致血管内皮功能障碍[23-24]。本范围综述纳入的文献中，4 篇文献的研究指标涉及损伤反应学说[11-12，16，20]，包括总胆固醇、氨基末端脑钠肽前体、同型半胱氨酸、胱抑素C、24 h 尿微量白蛋白、脑钠肽、血清组织蛋白酶-S/胱抑素C；（2）基于炎症及免疫学说的生物标志物：炎症及免疫学说主张炎症反应贯穿AS 的各个阶段，是其斑块发生、发展和形成不稳定斑块的基础[25]。免疫细胞对AS 的发生、发展具有重要作用[26-27]。7 篇文献属于炎症及免疫学说的范畴[6-10，14，19]，相关指标有超敏C 反应蛋白、补体C5a、脂蛋白（a）、Rho 相关蛋白激酶、补体C1q-脂联素、循环免疫复合物、C反应蛋白；（3）基于氧化应激学说的生物标志物：氧化应激学说指出，活性氧和活性氮增多可使高活性反应分子的产生和抗氧化作用之间长期失衡导致血管内皮重塑、组织损伤，最终发生AS[22]。2018 年Nishimura 等[13]指出血清总胆红素浓度可用作PVD的临床生物标志物，是脑血管疾病的独立预测因子。（4）基于表观遗传学说的生物标志物：表观遗传学说提出基因表达的表观遗传调控决定细胞行为，参与AS 的发生[22]。2021 年两项研究分别指出微小核糖核酸31 和微小核糖核酸-483-5p 可能被用作严重系统性AS 极有前途的诊断和预后生物标志物[15，17]。由此可见，前期PVD 生物标志物研究主要以损伤反应学说和炎症及免疫学说为主，而基于氧化应激学说和表观遗传学说的新兴研究方向近年来已获得越来越高的关注，未来将进一步对PVD 生物标志物开展更为全面的探索。

随着我国老龄化的加深，饮食结构、生活方式等的改变，慢性病危险因素持续流行。《欧洲心脏病学会心血管疾病》指出应对有血管主要危险因素如糖尿病、高血压、高血脂的患者进行整体心血管风险评估[28]。本范围综述纳入研究中有3 项研究以糖尿病、高血压人群为研究对象[10，13，16]。研究中发现补体C1q17-脂联素18/总脂联素、血清总胆红素可预测糖尿病患者PVD 发生风险，24 h 尿微量白蛋白与高血压患者冠状动脉、肾动脉、颈动脉及头部病变的程度密切相关。还有4 项研究围绕无症状成年人探究生物标志物与PVD 间的联系[5，14-15，17]。其中Li 等[17]对不同微小核糖核酸-483-5p 表达组的无症状颈动脉狭窄患者的研究揭示，微小核糖核酸-483-5p 表达水平与糖尿病和血脂异常显著相关。可见，当前PVD 相关生物学指标监测已经越来越受到重视，旨在提高对慢性病和无症状人群PVD 风险的识别，这对预测和降低主要不良心脑血管事件的发生将具有重要现实意义。今后还需要进一步科学筛选相关生物标志物，开展与主要血管危险因素的关系研究，以及在PVD 形成与发展中的机制与作用。

通过早期筛查可及早识别和降低主要不良心血管事件的发生率，改善预后，减轻疾病负担。本范围综述纳入研究中有9 项研究随访时间超过12 个月，其中6 项在24～36 个月[6-7，10-11，16-17]，3 项在36个月以上[5，13，18]。研究中发现，不同类型生物标志物对风险识别、远期心血管事件发生概率的预测有一定的应用价值，包括血清标志物如超敏C 反应蛋白[11]，尿液标志物如24 h 尿微量白蛋白[16]，以及基因分子水平标志物如微小核糖核酸-483-5p[17]。还有两项研究随访时间较短，为3～10 个月[8-9]。此外，本次纳入的基于氧化应激学说的新兴研究方向均是在无症状成年人中开展，样本量相对较小[15，17]。这将使得预测远期心血管事件发生概率上可能会存在一定缺陷。对不同生物标志物在预测心血管事件的精准性方面展开对照研究，从预测效能出发，筛选出灵敏度更高、特异度更强的生物标志物，将有益于学科发展并造福患者。

4 小结

当前全球PVD 负担日益加重，亚临床AS 普遍存在，高危人群常常在检出时已经导致血管病变[29-30]。有价值的生物标志物对PVD 的防治起着重要作用[19]。本研究通过整理PVD 相关生物标志物，有助于为推广PVD 早诊早筛、提升综合防治水平提供参考依据，改善PVD 患者预后，促进泛血管学科研究的进一步发展。同一生物标志物指标往往可能涉及多种机制，未来还需不断开展相关研究与实践，以期发挥生物标志物在PVD 患者全周期管理以及多学科合作之间的最优效果。