多发性骨髓瘤合并原发性系统性轻链淀粉样变性周围神经病变1例

吴春佳 张汉哲 沈东辉 王海峰 张维杰 王新

原发性系统性轻链淀粉样变性（primary systemic light chain amyloidosis，AL)是一种以淀粉样蛋白在多种组织中沉积为特征的浆细胞疾病，是一种危及生命的全身性疾病[1-2]，当神经病变是唯一或主要的表现症状时，诊断通常会延误[3]。该病发病隐匿、临床表现复杂，早期诊断困难，有较高的漏诊率，易误诊为糖尿病性周围神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）等。现将青岛市市立医院收治的以周围神经病为首发症状的多发性骨髓瘤合并原发性系统性轻链淀粉样变性周围神经病变1例，报告如下。

1 临床资料

患者，男，60岁，因“进行性双下肢麻木无力6个月”入院。患者于2021年4月无明显诱因出现双脚麻木，主要集中在双足掌，行针灸理疗后症状略有好转，6月双脚麻木加重，向膝部进展，小腿僵硬，伴有步态异常，无明显肌肉萎缩，无肌肉跳动感，后逐渐出现双下肢麻木无力、发软，尚能独立行走，双上肢无受累。既往有高血压病、冠心病、稳定型心绞痛病史2个月，入院前2个月尿常规检查示尿蛋白（+++），有颈椎间盘突出并椎管狭窄、腰椎退行性病变、心脏瓣膜脱垂术后病史。

入院查体：体温36.3℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，血压117 mmHg/69 mmHg，头颅外观无畸形。神经系统查体：神清语利，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏，双眼动充分，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双上肢肌力5级，双下肢近端肌力5级，远端肌力4级，四肢腱反射减弱，四肢肌张力正常，双下肢远端痛温觉减退，关节位置觉减退，双侧跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征（+），颈软无抵抗，病理征阴性。定位诊断考虑双下肢周围神经感觉和运动同时受损。

辅助检查：血沉（ESR）,红细胞沉降率78.00 mm/h（参考值0～20 mm/h）；维生素B12+叶酸，叶酸>24.10 ng/mL（参考值3.3～13.57 ng/mL），余血生化常规、甲状腺功能等未见特异性异常。脑脊液检查：脑脊液无色透明，脑脊液压力210 mmH2O（参考值80～120 mmH2O），脑脊液蛋白定量1613.997 mg/L（正常值200～400 mg/L），脑脊液潘氏实验（+），脑脊液免疫球蛋白G 299 mg/L（正常值0～34 mg/L）。肌电图检查示双下肢多发性周围神经损害电生理表现，运动神经和感觉神经均受累，脱髓鞘性改变可能性大。

结合上述临床资料，考虑远端对称性多发性周围神经病，首先考虑糖尿病周围神经病可能性大，但因糖尿病周围神经病肌电图表现主要符合长度依赖性轴索性周围神经病的特点[4]，与本患者肌电图脱髓鞘性表现并不相符，且脑脊液检查出现蛋白-细胞分离，无法排除CIDP可能，因为无法行排除性诊断。根据肌电图脱髓鞘性改变，还需考虑POEMS综合征可能[5]，查阅文献发现67%～84%的POEMS综合征患者出现内分泌异常，其中糖代谢异常占3%～36%[6]，为进一步鉴别诊断，查补体及免疫球蛋白：免疫球蛋白G 21.40 g/L（正常值8.6～17.4 g/L）；本周氏蛋白，KAPPAU/LAMBDAU 5.71（正常值0.75～4.5），尿轻链KAP 31.2 mg/L（正常值0～0.71 mg/L），尿轻链LAM 5.46 mg/L（正常值0～3.9 mg/L）；免疫固定电泳测定M蛋白免疫分型，IgG k型；24 h尿蛋白定量检测 2574.46 mg（正常值≤150 mg），尿蛋白780.14 mg/L（正常值10～140 mg/L）。患者血中出现M蛋白，排除CIDP可能。根据《中国POEMS综合征周围神经病变诊治专家共识》慢性或亚急性周围神经病患者，如血清或尿固定电泳发现游离轻链则应该考虑POEMS综合征的可能，但POEMS综合征的诊断需骨髓活体组织检查结果为阴性。为进一步明确诊断行骨髓活检（图1），结果示浆细胞肿瘤，活检肿瘤占比约10%，骨髓增生活跃，三系可见，以中、晚幼细胞为主；肿瘤细胞免疫组化示CD20（-）,CD3（-）,CD56（-）,CD138（+）,MUM1（+）,Kappa（+），Lambda（-），CyclinD1（-），CD38(+),CD79B（弱+）；特殊染色结果，刚果红染色（-）。完善全身影像学检查颅骨、胸骨、肋骨、胸腰椎CT平扫骨质均未见肿瘤占位，肿瘤标志物未见明显异常，暂无免疫性疾病及肿瘤相关性疾病导致的继发性浆细胞疾病可能，同时排除POMES综合征可能。患者尿液蛋白电泳中可见大量蛋白尿，尿免疫固定电泳中可见尿轻链，不排除淀粉样变性肾损伤可能，肾脏活检（图2）示肾淀粉样变性（AL型），肾小球系膜区、毛细血管袢及血管壁见PAS染色（400×）弱阳性、弱嗜银、嗜亮绿物质沉积，肾小管间质慢性病变轻度（约5%），刚果红染色阳性，偏振光下呈苹果绿色。综上临床资料，多发性骨髓瘤合并原发性系统性轻链淀粉样变性周围神经病诊断明确。该患者接受了达雷妥尤单抗（DARA）联合硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（CyBorD）治疗方案，但因为存在周围神经病变，未给予硼替佐米，同时给予甲钴胺营养神经及康复治疗，并于第8周化疗结束后进行了外周造血干细胞移植，过程顺利。随访复查骨髓穿刺示异常浆细胞较前减少，可周围神经病变症状改善不明显，继续服用甲钴胺及进行康复治疗。

图1 骨髓活检HE、PAS及Giemsa染色示骨髓组织增生活跃（红髓约占60%） 异常细胞多见，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主；红系各阶段细胞可见，以中、晚幼红细胞为主，巨核细胞数量大致正常，散在分布，分叶核为主，淋巴细胞散在分布，形态成熟

图2 肾组织活检 A，肾组织PAS染色（400×），糖原染色成紫红色；B，肾组织PASM染色（400×），可见纤维羽毛状结构；C，肾组织MASSON三色染色，未见明显砖红色沉淀；D，肾组织免疫荧光k轻链染色（400×），k轻链阳性

2 讨论

该患者以周围神经病变起病，周围神经病是指各种原因引起的周围神经结构或功能损害的疾病总称，发病原因复杂，可能与营养代谢、中毒、血管炎、免疫、感染、肿瘤、遗传等因素相关，临床上多以糖尿病型周围神经病常见，淀粉样变性周围神经病较为罕见，尤其以周围神经病变起病者更为罕见，因此临床上易误诊、漏诊，预后不佳[7]。

淀粉样变性是一组由不同组织中不可溶的淀粉样纤维聚集体在细胞外沉积引起的疾病，主要分为AL、继发性淀粉样变性、家族性淀粉样变等多种类型[3，8-9]。AL是由错误折叠的单克隆免疫球蛋白轻链沉积到神经细胞[10-11]，引起伴有周围神经病症状的恶性浆细胞肿瘤，浆细胞或B淋巴细胞增殖性疾病（如多发性骨髓瘤）可能导致免疫球蛋白轻链过度产生，最终导致AL[12]。AL主要累及脏器有心脏[13]、肾脏[14]、周围神经和自主神经、胃肠道、关节、皮肤和血管等器官[15-16]，患者多为中老年，以男性为主[17]，临床表现包括蛋白尿伴或不伴肾功能不全、肝肿大、充血性心力衰竭和自主神经或周围神经病变等[18]。65%的周围神经病变患者也有自主神经病变的症状，包括直立性低血压、尿潴留、大便失禁或阳痿，高达21%的AL患者可发生腕管综合征（carpal tunnel syndrome，CTS），自主神经功能障碍的体征和症状的出现通常晚于周围多发性神经病[12,19]。该患者以周围神经病变起病，仅伴有蛋白尿及肾功能不全，并没有出现自主神经功能障碍的表现，也为最初的诊断增加困难。

诊断AL需要显示浆细胞病变和组织中的淀粉样物质，血清和尿液蛋白免疫固定电泳更敏感，其他实验室异常指标包括贫血、肾功能衰竭、蛋白尿、肝脏受累等。脑脊液生化检查中，在白细胞计数正常的情况下，也可见到蛋白升高，即蛋白-细胞分离现象[20]，这也导致在临床中极易误诊为CIDP[3,21]。肌电图检查在疾病诊断中有重要意义，在大多数情况下，系统性淀粉样变性患者的周围神经病变在肌电图上表现为轴突长度依赖性对称感觉运动神经病，在部分患者中除了原发性轴突模式之外，至少可以发现一些脱髓鞘特征(远端运动潜伏期延长、神经传导速度严重降低、时间离散度异常、F波潜伏期延长)，感觉障碍症状如远端感觉迟钝和感觉异常，以及小纤维介导的神经性疼痛，主要在下肢较突出[1]。该患者首发症状为对称性双下肢远端感觉异常，后期伴有无力，为周围神经受累表现，患者出现慢性多发性神经病时，应考虑CIDP 、副肿瘤综合征、淀粉样变性等引起的周围神经病变及糖尿病、肾功能不全、甲状腺功能低下等内科疾病相关的周围神经病变[22-23]。结合患者脑脊液蛋白-细胞分离现象、肌电图表现的脱髓鞘改变、肾脏活检的肾淀粉样变性（AL型）以及骨髓活检病理所得的浆细胞肿瘤等临床资料，最终明确诊断为AL型周围神经病变。

治疗AL周围神经病以治疗原发病为主，同时给予营养神经及康复协助治疗。目前AL的治疗方案以自体外周血干细胞移植、化疗及免疫疗法联合为主[24]。诱导治疗首选以蛋白酶体抑制剂硼替佐米为基础的方案，以硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（CyBorD）的三药联合方案最为常用，是目前AL的标准治疗方案[25]。此外，一种针对浆细胞表面CD38的单克隆抗体达雷妥尤单抗（DARA）[26]联合CyBorD方案被作为AL患者的一线治疗方案[27-30]。

综上所述，对于临床表现为周围神经病而无糖尿病等病史或类似 CIDP而免疫治疗效果差的患者，应积极排查危险因素，诊疗中需高度警惕淀粉样变性疾病可能，需结合病史、发病过程、临床症状、电生理、影像学及病理学等手段仔细甄别。