补阳还五汤治疗气虚血瘀型结缔组织病相关间质性肺病临床研究 *

陈美玲 苏克雷 高卫星

（1.江苏省泰兴市中医院呼吸内科，江苏 泰兴 225400；2.江苏省中西医结合医院呼吸与危重症医学科，江苏 南京 210028）

间质性肺病（ILD）是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。因肺中含有丰富的胶原、血管等结缔组织，故ILD 是结缔组织病（CTD）最常见的肺部受累表现，具有高病死率和致残率［1，2］，简称为结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）。近年来，有研究［3］发现CTD-ILD 占ILD的比例为15%～20%，好发于中年女性［4］。与ILD 相关的常见的结缔组织病有系统性硬化症、类风湿性关节炎、干燥综合征、炎性肌病、系统性红斑狼疮等，但不同于CTD-ILD 的预后和治疗。CTD-ILD 西医治疗所用的药物总结起来大致如下：早期以激素、免疫抑制剂或生物制剂为主，晚期成纤维化后使用抗纤维化药物。因药物治疗易导致感染、骨质疏松、胃肠道反应及肝肾功能损害等不良反应，患者难以坚持，且后期多数患者常伴有焦虑、精神及心理等方面问题。因此如何减少药物的不良反应，提高临床疗效，成为临床医生的难题。江苏省泰兴市中医院秉承弘扬国粹的理念，在长期的临床诊疗中，采用补阳还五汤加减治疗气虚血瘀型CTD-ILD，取得了一定的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020 年4 月—2022 年8 月在江苏省泰兴市中医院门诊或住院就诊的气虚血瘀型CTD-ILD 患者60 例，随机分为治疗组和对照组，各30 例。2 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经《世界医学会赫尔辛基宣言》检验，符合伦理标准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准CTD-ILD 诊断符合2013年美国胸科协会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）达成的ILD 分类诊断标准。（1）临床已诊断为结缔组织疾病。（2）结合临床症状、影像学、肺功能及病理综合诊断，符合2 项或以上：①临床表现有咳嗽、胸闷、气促等呼吸系统症状。②肺部HRCT 显示1 种或以上间质性肺炎的影像学改变，如蜂窝影、磨玻璃影、小叶间隔增厚。③肺功能测定表现为限制性通气功能障碍和/或弥散功能减退。④肺活检表现为淋巴细胞浸润、肺泡间隔增厚、纤维组织增生、胶原沉积。

1.2.2 中医证型诊断标准参考《弥漫性间质性肺疾病的中医证候诊断标准（2012 版）》［5］，并结合CTD-ILD患者的临床特点，证属气虚血瘀型：咳嗽、痰少，或干咳、气短、乏力，动则加重，舌质暗有瘀斑，苔薄或腻，脉涩或弦细。

1.3 纳入标准（1）可清楚表达主观感受，并配合证候信息采集；（2）签署知情同意书。

1.4 排除标准（1）合并心脑血管、肝肾严重疾患者；（2）精神病患者、妊娠期或哺乳期女性；（3）无法配合者。

1.5 治疗方法对照组予以常规西医治疗。治疗组在对照组基础上，加用补阳还五汤治疗，组方：黄芪30 g，桃仁15 g，红花12 g，川芎15 g，赤芍12 g，当归15 g，地龙15 g；每日1 剂，水煎取汁400 mL，分早晚服。口干燥者，加麦冬、知母以润肺生津；痰量多者，加莱菔子、紫苏子、法半夏以止咳化痰；咳喘甚者，加沉香、五味子以纳气平喘止咳；潮热盗汗者，加地骨皮、牡丹皮以清虚热；四肢不温者，加附子、肉桂以温阳；纳差、便溏者，加党参、麸炒白术以健运脾气。4周为1个疗程，2组均持续1个疗程。

1.6 观察指标6 min 步行试验、用力肺活量（FVC）于治疗前、治疗4周后各测量1次。

1.7 统计学方法采用SPSS 16.0 统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗前后6 min步行试验比较治疗前，2组6 min 步行试验比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组数值均较治疗前升高，且治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组气虚血瘀型CTD-ILD患者治疗前后6 min步行试验比较 （± s，m）

表1 2组气虚血瘀型CTD-ILD患者治疗前后6 min步行试验比较 （± s，m）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05。

组别治疗组对照组治疗后361.93±39.061）2）315.57±27.501）例数30 30治疗前303.83±17.51 302.53±15.47

2.2 2 组患者治疗前后FVC比较治疗前，2 组FVC 数值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组FVC 数值均较治疗前升高，且治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组气虚血瘀型CTD-ILD患者治疗前后FVC比较 （± s，L）

表2 2组气虚血瘀型CTD-ILD患者治疗前后FVC比较 （± s，L）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05。

组别治疗组对照组治疗后61.08±4.671）2）58.52±5.071）例数30 30治疗前56.76±3.32 56.03±2.84

3 讨论

CTD-ILD 的发病机制尚不完全明确，可能与遗传、环境因素引发的免疫失调、炎症、纤维化相关［6］。目前CTD-ILD 的病理主要为免疫介导的肺泡及肺间质损伤，涉及多种细胞及细胞成分；疾病早期以肺部炎症反应为主，多种细胞、细胞因子及炎症介质释放，共同作用于肺间质及肺泡腔，激活成纤维细胞；疾病晚期表现为成纤维细胞生长、胶原沉积、肺纤维化、肺容量减少和限制性通气功能障碍。本病起病隐匿，早期可以无症状，特别是部分本身活动量小的女性，临床早期症状不明显；当出现明显的症状时，如干咳、胸闷、呼吸困难、杵状指及肺部听诊闻及爆裂音等，肺部累及程度已较重，预后差，严重者可出现呼吸衰竭，甚至死亡。因此对于CTD 患者来说，早期诊断ILD 对预后影响很大。CT检测具有较高的空间分辨率，其敏感性高达80%以上，特异性可达90%［7］，对于早期诊断ILD 大有裨益，被认为是诊断ILD的首选检查。

CTD-ILD 在我国古籍上没有明确记载，可归属于中医学“肺痹”的范畴，呈慢性、进行性发展，为本虚标实之病。“肺痹”之名首见于《黄帝内经》，《素问·痹论》云：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺”。陈士铎在《辨证录》中记载：“肺气受伤，而风寒湿之邪遂填塞肺窍而成痹矣”。结合我国中医书籍，可见脏腑经络表里传变理论与CTD-ILD 的疾病发展具有一定的相通性。肺主气、司呼吸、主治节及通调水道，络脉具有沟通表里、运行气血的功能。江苏省泰兴市中医院呼吸内科经长期临床实践认为，CTD-ILD 患者慢性病程，邪气不断侵入肺脏，反复发作，导致肺气虚弱，无力推动气血津液运行，瘀血内生、肺络被阻，呈现出咳嗽、胸闷及气促等肺痹证候。

关于CTD-ILD 的中医分型，各医家众说纷纭，证型多样。江苏省泰兴市中医院呼吸内科采用国医大师周仲瑛提出的“病机证素”概念进行归纳总结（病机证素是指构成某种疾病、某一证候的病机要素）［8］，发现病机证素“瘀”“气虚”在CTD-ILD 占比较多［9-14］。宫晓燕提出，治疗ILD 应以补气为主、活血化瘀通络贯彻始终的思路［15］。韩树人认为，ILD 的根本在于肺肾气虚，痰凝阻络而成瘀，提出采用补阳还五汤治疗［16］。

补阳还五汤源于王清任的《医林改错》，由黄芪、桃仁、红花、川芎、赤芍、当归尾及地龙组成，是中风之气虚血瘀证的传统方剂。根据中医异病同治理论，临证处方时，发散思维，不必拘泥于原方，故江苏省泰兴市中医院呼吸内科根据CTD-ILD 的病因病机，灵活运用此方。方中重用黄芪为君药，黄芪为补气之长，大补肺气，意在气旺血行；肺虚子病及母，导致脾气不足，土不生金，黄芪还能补脾益气，寓有培土生金之意，有文献研究［17］显示气虚是“肺纤维化”的基础证候。当归尾为当归中尾部细小的部位，既能活血化瘀通络又能补血，可达到活血不伤血的功效，为臣药，因药材限制，目前江苏省泰兴市中医院采用当归代替当归尾治疗；地龙为动物类药材，具有走窜通络之效，周行全身，同时还有平喘功效；川芎活血行气，为血中之气药；桃仁活血化瘀、止咳平喘；红花活血祛瘀止痛；赤芍凉血散瘀止痛，五药协同以活血祛瘀，为佐药。

现代药理学［18］显示，黄芪具有明显免疫调节功能；黄芪的提取物黄芪多糖、黄芪甲苷可以减缓肺纤维化的发生［19，20］；当归中的有效成分当归多糖能够降低肺组织中胶原纤维主要成分如羟脯氨酸、透明质酸及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）等表达，改善纤维化［21，22］；川芎主要活性成分是川芎嗪，川芎嗪能够减少早期炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、基质金属蛋白酶1（MMP1）等，借此减轻炎症反应对肺组织的损害［23，24］；红花中所含的红花黄色素可扩张外周血管，稀释血液，改善由低氧和高二氧化碳所致的肺血管增生重构［25，26］；桃仁中的化学成分可改善血流阻滞、血行障碍的状态［27］；地龙可以抑制小鼠肺组织中α-SMA、纤维连接蛋白（FN）的阳性表达［28］；另外赤芍的药理作用之一是抗氧化，能够减轻过氧化反应对肺泡上皮细胞膜及血管内皮细胞的损害［29］。上述的多种药物成分组合，决定了本方具有多作用靶点。各种作用靶点的相互结合，使补阳还五汤能够减轻炎症、减缓肺纤维化，从而改善肺功能。研究［30-32］发现，补阳还五汤通过作用于肺内相应的细胞及细胞因子，如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、α-SMA、IL、TNF-α、TGF-β，抑制早期的肺部炎症反应及后期纤维化的修复。

综上，本方补气药物药味少、量重，使得肺气得补、脾气能长、宗气得生，既能扶正又能御邪，具有推动作用，气盛则血行；活血药物药味多、量轻，可以活血化痰通络，使得肺络中瘀血得化、络脉得通，津液输布正常，痰浊不得内生。本方配伍补气而不壅塞，活血而不伤正气，达到标本兼治的作用。因本研究为小样本研究，其临床推广价值有待多中心、大样本临床试验研究进一步验证，在此仅为广大同仁提供一种治疗思路。