基于真实世界数据挖掘中医药治疗不同证型系统性红斑狼疮肺间质病变的用药规律研究❋

武上雯,李 桓,郭洪涛,赵志娜,李 秦,王炳森,李松伟2,△

(1.河南中医药大学第一附属医院,郑州 450000;2.河南中医药大学,郑州 450046;3.河南省中医院,郑州 450000)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种常见的、容易引起多系统多器官损伤的自身免疫性疾病,临床表现复杂多样。肺脏有丰富的结缔组织和血液供应,是最常受累的脏器之一,其中肺间质病变 (interstitial lung disease,ILD)是SLE肺部受累最常见的表现形式[1]。关于系统性红斑狼疮肺间质病变(systemic lupus erythematosus interstitial lung disease,SLE-ILD)的发生率报道不一,文献报道约有1%～15%的SLE患者可伴有肺间质的病变[2-3],在50岁以上的SLE患者中ILD的发病率可能达到30%[4]。该病起病隐匿,预后极差,患者的10年生存率约为50%～75%不等[5],是导致SLE患者死亡的主要原因之一[6]。同系统性红斑狼疮原发病,该病亦多发于女性[7]。

SLE-ILD病程迁延,病变活动与缓解可反复出现,尚无有效根治手段[5],西医多应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,但长期使用会产生多种不良反应,影响患者生活质量。中医药治疗在减少激素用量,缓解病情,延缓肺纤维化进程等方面疗效确切[8-10]。几千年来,中医临床实践积累的海量真实世界数据是一个巨大的信息宝库,当下关于中医药治疗系统性红斑狼疮肺间质病变的报道大多为各家临床治疗经验[11-12],尚缺乏基于真实世界数据探讨其不同证型的用药规律研究。本研究采用回顾性临床研究方法,使用数据挖掘技术对中药的配伍规律进行分析,阐明药物之间联系,归纳不同证型用药规律及核心药物群,以期为更好地临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究提取河南中医药大学第一附属医院信息系统(Hospital Information System, HIS)中2017年1月至2021年12月期间门诊或住院诊断为SLE-ILD患者的病历,基本资料包括姓名、年龄,性别、中医诊断、西医诊断、处方用药等。本研究已获得河南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(2022HL-195)

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 同时符合2019年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)的SLE分类标准[13]和2015年美国胸科协会(ATS)/欧洲呼吸协会(ERS)提出的特发性肺间质纤维化的临床诊断标准[14],并需要排除肺部感染、结核、肺泡弥漫性出血等疾病。

1.2.2 纳入标准 符合SLE-ILD诊断标准;临床病历资料完整;服用中药复方进行治疗;诊疗次数2次以上且临床疗效明确的门诊病例,或住院病历病案首页显示治疗终点为好转及痊愈者。

1.2.3 排除标准 病历资料不全或缺失重要诊疗信息;中药复方给药方式为外用;合并有心血管、肾脏、血液系统等严重原发性疾病及精神病患者。

1.3 数据规范化数据库建立

本研究参照《中华人民共和国药典》(2020版)[15]及《中华本草》[16]对纳入的中药复方药物名称进行规范化处理。将所收集资料进行数据审核、整理后,由2个数据管理员独立进行双录入建立数据库,并由第3人审核校验。

1.4 统计学方法

使用Microsoft Office Excel 2013对患者的基本信息、中医证型、药物四气五味归经等进行频次频率统计;使用IBM SPSS Modeler 18.0分别对前4高频证型的药物进行关联规则分析及可视化展示;使用IBM SPSS Statistic 25.0分别对前4高频证型的药物进行聚类分析;使用Gephi0.9.2对前4高频证型药物进行证型-药物复杂网络分析。

2 结果

2.1 基本信息统计

共纳入146例患者,其中女性136例,男性10例,男女比率为1:13.6。平均年龄(47.94±13.88)岁,其中男性平均年龄(54.30±20.38)岁,女性平均年龄(47.47±13.26)岁。

2.2 辨证分型

对收集的中医诊断总结分析发现,SLE-ILD涉及中医证型13种,有虚实之分,实证以湿热痹阻证最为常见,虚证以气阴两虚证频次最高,见表1。

2.3 用药总体情况

本研究共纳入369首处方涉及298味中药,累计使用频次5 629次,见图1。出现频次大于50次的中药有29味,出现频次在10～50之间的中药有102味,仅出现一次的中药有47味。出现频次前五的中药依次为茯苓、当归、黄芪、炙甘草、白芍,见表2。

图1 系统性红斑狼疮肺间质病变总体用药情况词云图

表2 系统性红斑狼疮肺间质病变使用中药频次/频率(频次≥50)

2.4 中药性味归经

所有中药药性以温性(2 173次,38.60%)、寒性(2 093次,37.18%)、平性(1 070次,19.01%)为主,见图2A;药味以甘味(3 147次,35.15%)、苦味(2 667次,29.79%)、辛味(1 757次,19.63%)最多(图2B);药物归经以肺经(2 747次,18.33%) 、脾经(2 591次,17.29%)、肝经(2 333次,15.57%)为主,见图2C。

A.药性雷达图;B.药味雷达图 ;C.药物归经雷达图图2 系统性红斑狼疮肺间质病变使用中药性味归经雷达图

2.5 中药的功效分类

中药药物功效类别排名前3位的分别为补虚药(当归、黄芪、炙甘草、白芍、白术等) 、清热药(黄芩、生地黄、牡丹皮、半夏、知母等)、利水渗湿药(茯苓、薏苡仁、泽泻、桑白皮、通草等),见表3、图3。

图3 系统性红斑狼疮肺间质病变使用中药功效类别玉炔图(频次≥100)

表3 系统性红斑狼疮肺间质病变使用中药药物的功效分类

2.6 高频证型关联规则分析

运用IBM SPSS Modeler 18.0软件中Apriori算法分别对排名前4位证型的处方用药进行关联规则分析,进一步研究高频证型的药物之间配伍关系。设定参数支持度≥10%,置信度≥90%,提升度大于1,最大前项数3。

2.6.1 湿热痹阻证 湿热痹阻证处方用药共得出关联规则134条,其中2味药对6组,3味药对54组,4味药对73组,具体结果见表4、图4A。

A.湿热痹阻证;B.气阴两虚证;C.肝肾亏虚证;D.阴虚内热证图4 系统性红斑狼疮肺间质病变高频证型使用药物关联规则网络图

表4 系统性红斑狼疮肺间质病变湿热痹阻证使用药物关联规则分析结果(二阶关联前3位,三阶关联前3位,四阶关联前3位)

2.6.2 气阴两虚证 气阴两虚证处方用药共得出关联规则584条,其中2味药对13组,3味药对147组,4味药对423组,具体结果见表5、图4B。

表5 系统性红斑狼疮肺间质病变气阴两虚证使用药物关联规则分析结果(二阶关联前3位,三阶关联前3位,四阶关联前3位)

2.6.3 肝肾亏虚证 肝肾亏虚证处方用药共得出关联规则797条,其中2味药对12组,3味药对193组,4味药对591组,具体结果见表6、图4C。

表6 系统性红斑狼疮肺间质病变肝肾亏虚证使用药物关联规则分析结果(二阶关联前3位,三阶关联前3位,四阶关联前3位)

2.6.4 阴虚内热证 阴虚内热证处方用药共得出关联规则1 046条,其中2味药对43组,3味药对297组,4味药对706组,具体结果见表7、图4D。

表7 系统性红斑狼疮肺间质病变阴虚内热证使用药物关联规则分析结果(二阶关联前3位,三阶关联前3位,四阶关联前3位)

2.7 高频证型聚类分析

运用IBM SPSS Statistic 25.0软件分别对排名前4位证型中的高频中药进行系统聚类分析,使用组间联接方法,结合中医学相关理论知识,得到中药聚类组合。

2.7.1 湿热痹阻证 当截距为20时,聚为5类效果最好,聚类结果见表8。

表8 系统性红斑狼疮肺间质病变湿热痹阻证使用药物聚类分析结果

2.7.2 气阴两虚证 当截距为19时,聚为4类效果最好,聚类结果见表9。

表9 系统性红斑狼疮肺间质病变气阴两虚证使用药物聚类分析结果

2.7.3 肝肾亏虚证 当截距为10时,聚为3类效果最好,聚类结果见表10。

2.7.4 阴虚内热证 当截距为22时,聚为3类效果最好,聚类结果见表11。

2.8 高频证型-药物复杂网络

将高频证型湿热痹阻证、气阴两虚证、肝肾亏虚证、阴虚内热证处方用药建立共现矩阵,运用Gephi 0.9.2软件进行复杂网络分析,最终形成的平均节点度为41.378,平均权重为530.889,的复杂网络图,见图5。

图5 系统性红斑狼疮肺间质病变高频证型-药物复杂网络图

3 讨论

真实世界研究是一类基于真实世界环境下收集与患者健康状态有关的数据并开展的临床研究,旨在通过分析获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据[17-18],本研究基于河南中医药大学第一附属医院HIS系统临床数据,对患者基本信息、中医证型、处方用药进行统计分析,并对高频证型的处方用药进行细化研究,有利于进一步指导中医药在SLE-ILD治疗中的应用,也为临床用药提供合理证据支撑。

本研究对146例患者治疗所用的369个处方进行分析,中医证型主要包括湿热痹阻、气阴两虚、肝肾亏虚、阴虚内热。该病病程较长,且多数学者认为SLE-ILD的常规治疗药物糖皮质激素为辛甘燥热之品[19-21],长期服用可使患者体内阳气过盛,阳盛则阴伤,久病迁延不愈,阴虚日久,阴不化气,气失化源,易导致机体气阴不足。且肺为娇脏,主宣发肃降,肺气亏虚,无力输布津液,通调水道失常,则水湿易聚积成痰浊,日久化热成湿热。从发病年龄来看,疾病多见于中老年患者,提示该病可能与肾有关。肾为先天之本,元阴元阳之脏,且与遗传因素、性激素水平关系密切[22-23],且有研究表明肾虚可能导致机体免疫功能紊乱而引发自身免疫性疾病[24]。肝主疏泄,喜条达而恶抑郁,SLE-ILD患者多为育龄期妇女,由于婚姻生育及工作多重因素较易产生精神压力,性情急躁易怒,致使气机不畅。七情过度亦会导致肺气损伤。因此先天正气亏虚,阴津耗伤是SLE-ILD的发病基础,湿、热、痰等相互交织是SLE-ILD的病理因素。

在中药使用频次统计中,使用频率最高的药物为茯苓,茯苓具有利水渗湿、健脾宁心的功效,被誉为“四时神药”。现代药理学研究表明茯苓中的茯苓多糖能够促进T淋巴细胞增殖,调节细胞因子分泌,抑制促炎因子和促进抗炎因子的产生[25-26]。药物药性以温、寒、平为主,体现寒温并用的特点;药味以甘、苦、辛为主,甘能补益和中,苦能燥湿泄热坚阴,辛能行气活血,上药共用可补虚益气、清热燥湿。药物归经趋向于肺、肝、脾、肾,反映了该病因正气亏虚,早期肺通调水道失司,水液内停侵及皮肤腠理导致脉络痹阻;中期肝脾受损,气血运化失常为瘀;晚期日久耗气伤津,出现肺肾阴虚。故总体用药以补虚为主,偏补气阴,实证用药则以清热、利水渗湿药为主,佐以活血化瘀、化痰止咳平喘之品。

湿热痹阻证中表4可见陈皮-竹茹为二阶关联规则中支持度最多的药对,陈皮理气健脾、燥湿消痰,有扩张气管,刺激性祛痰的现代药理作用[27],竹茹清热化痰、宽胸散结,两药合用增强理气降逆化痰功效;四阶关联规则与表8聚类C1结果是四妙丸加减,该方有解热、镇静、镇痛的作用[28],主治风湿类疾病湿热痿证[29],与陈皮、竹茹配伍出现,体现在临床实践应用中重视清热化痰与理气相须为用的特点;表8聚类C2是加减木防己汤化裁,加减木防己汤运用长于祛肌腠之湿的防己为主药,除湿止痹痛,石膏辛寒清热,薏苡仁、滑石甘淡渗湿;杏仁开泄肺气,肺气开宣,则水道通调,共呈开源之功,反佐一味桂枝温通血脉增强宣痹止痛功效,治疗湿热痹证疗效显著[30]。气阴两虚证中表5结果显示黄芪-炙甘草关联度最高,黄芪具有补气升阳,益卫固表等功效,黄芪多糖可调节MRL/lpr狼疮小鼠Th1/Th2细胞的平衡,进而发挥治疗作用[31],炙甘草滋阴养血、益气通阳,可用于治疗虚劳、肺痿等疾病,两药共用重视益气滋阴生津之效;表9聚类C4是补肺汤加减,该结果在原方基础上改人参为党参增强补肺之力,加入麦冬、炙甘草益气养阴,白芍镇静止痛,研究表明,补肺汤在治疗特发性肺纤维化[32]、慢性阻塞性肺疾病[33]、支气管哮喘[34]、结缔组织肺间质病变[35]等疾病方面均有确切的临床疗效。肝肾亏虚证中表6显示白芍-川芎-当归-茯苓是支持度最多的四阶药对,白芍养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳,归肝脾经,白芍总苷具有抗炎调节免疫功效,被广泛应用于系统性红斑狼疮的临床治疗[36-38],独活祛风湿止痛,归肾经,具有抗炎、镇痛镇静的药理作用,当归补血活血,川芎行气活血、开郁燥湿,茯苓利水渗湿,共用强调补益的同时也要注重抗炎镇痛;表10聚类C1为独活寄生汤化裁,主治痹证日久,肝肾两虚,气血不足所引起的腰膝疼痛、痿软,肢节屈伸不利,或麻木不仁,该药物组合在原方核心药物基础上增加龙骨、牡蛎增强补益肝肾、收敛固涩的功效,同时该方也被广泛应用于风湿疾病的临床治疗[39-40]。阴虚内热证中表11聚类C1为六味地黄丸加减,该方重用熟地黄滋阴补肾,山茱萸涩精,取“肝肾同源”之意,并联合补脾的山药,是为“三补”,泽泻利湿泄肾浊,茯苓淡渗脾湿,牡丹皮清泄虚热并称“三泻”,六药合用,三补三泻是本方的配伍特点;近代研究证实六味地黄丸可以影响中老年系统性红斑狼疮患者血清抗核小体抗体水平[41],并对慢性哮喘具有治疗作用[42],在此基础上加用白花蛇舌草、半枝莲清热解毒,黄芩、黄连、连翘、知母清热凉血,既解热毒亦不伤阴。

综上所述,本研究基于真实世界数据,通过数据挖掘技术分析了中医药治疗SLE-ILD的处方用药,揭示中医药治疗该病的用药频次,方剂配伍客观规律及药-证关联规则,从中探索辨证组方规律,为该病的临床中医治疗提供指导,为新药及成药研发提供一定的参考。但本实验为回顾性临床研究,样本量有限,不能完全反映中医药治疗SLE-ILD的用药规律,核心处方疗效有待进一步考证,仍需多中心、大样本、高质量的临床研究支持才能最终达到更好的疾病治疗效果。