心房颤动患者射频消融术后复发的因素与对策∗

郭静 张勇 张宁 李展 张玉娇 任满意 侯应龙

心房颤动(简称房颤)是临床上最常见的快速性心律失常。目前已证实房颤发生的病理生理机制包括电重构、结构重构、自主神经重构以及能量代谢重构等。房颤最主要的触发因素源于肺静脉,因此肺静脉电隔离构成了导管射频消融术的基石,是目前房颤治疗的主要策略。然而,导管射频消融术后房颤的高复发率仍是一个十分困扰的问题。

1 导管射频消融术后房颤的复发率

导管射频消融术后房颤复发分为早期复发与晚期复发。早期复发指术后3个月内心电图记录到房颤、心房扑动(简称房扑)、房性心动过速(简称房速)持续发作30 s以上。文献报道,房颤早期复发率约为38%,并多与全身或局部的炎症反应及自主神经功能障碍有关[1]。研究发现,由于导管射频消融术后存在2～3个月的重构期(也就是空白期),大约有60%的早期复发会自行消失,所以常常不把早期复发计算到总复发率中[2]。晚期复发是指导管射频消融术3个月后发生持续时间大于30 s的房颤、房扑、房速等。由于部分患者存在无症状的房颤发作,故患者晚期复发率往往会被低估。晚期复发可能与多种因素有关,如消融部位的传导恢复、心脏疾病的发展以及非肺静脉触发灶(如上腔静脉、房间隔和终末嵴)的存在。一项全球研究报告称,房颤导管射频消融术后未接受抗心律失常药物治疗的患者复发率为34%[3]。

2 导管射频消融术后房颤复发的影响因素

2.1 年龄 年龄被认为是导管射频消融术后房颤复发的独立预测因子,对术后长期预后有显著影响。年龄每增加10年,房颤或房扑术后复发的风险会增加一倍[4]。目前年龄与房颤复发的机制尚不完全清楚,可能由于年龄增加,左室顺应性降低,左室舒张末期压力升高,进而使得左房压力升高,心房和肺静脉扩张,并导致心房肌甚至肺静脉肌袖纤维化,最终导致房颤复发。此外,与年龄相关的血管紧张素Ⅱ、氧化应激和炎症等可促使心房与心室纤维化、舒张功能障碍,进而导致房颤复发。且这种年龄相关性的复发难以被术后服用的抗心律失常药物所逆转[5]。

2.2 性别 性别在房颤的流行病学、发病机制、治疗与结局中均存在差异。研究发现,女性在导管射频消融术后更容易复发[6]。造成这种差异的原因尚不十分清楚,可能与选择偏倚有关,如接受射频消融术的女性可能年龄较大,房颤病史较长,抗心律失常药物效果较差;或者CHA2DS2-VASc评分较高,生活质量较差,症状更明显等。此外,女性和男性之间的解剖差异也可能是女性患者行导管射频消融术后更易复发的影响因素,如女性的左房直径更小,心房壁更薄,非肺静脉起源的房颤触发灶多于男性等[7]。

2.3 房颤的类型与持续时间 房颤分为五种类型:首诊房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性房颤和永久性房颤。首诊房颤是指首次诊断、首次发作或首次发现房颤;阵发性房颤持续时间少于7天,可自行终止;持续性房颤持续7天以上,不能自行终止,需要药物治疗或电复律;长程持续性房颤持续1年以上,患者有转复的愿望;永久性房颤持续1年以上,对药物治疗或电复律无效,或终止后复发。研究表明,阵发性房颤患者术后复发率低于持续性房颤和长程持续性房颤的患者,其机制可能与阵发性房颤的发生常常仅有肺静脉触发灶参与有关[8]。

房颤持续时间定义为从首次诊断房颤至射频消融手术的时间。房颤持续时间越长,心脏功能与结构改变就越显著,消融术后房颤的复发率就越高[9－10]。文献显示,房颤持续时间较长,特别是持续时间超过6个月,导管射频消融术后房颤复发率增加显著[11],导致这种现象的可能因素则与持续性房颤时心房纤维化参与了房颤的维持等有关。

2.4 生物标志物 C反应蛋白(CRP)是一种高度敏感的蛋白,其异常升高往往提示体内的炎症反应,但特异性不高。研究证实,炎症和氧化应激易化房颤的持续存在[12];同时,CRP浓度升高与房颤复发相关。换言之,导管射频消融术后复发房颤的患者CRP浓度显著升高。

房颤的复发还与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)的激活有关,该系统可通过醛固酮诱导心肌细胞损伤,促进心脏电重构和纤维化,从而导致房颤复发[13－14]。醛固酮还可减少心脏儿茶酚胺的再摄取并诱导房颤复发。同时Goette等[15]证实房颤与醛固酮浓度升高有关,醛固酮浓度降低可减少房颤的复发,更好地维持窦性心律。

内皮素(ET)主要由内皮细胞分泌,在心肌细胞中也有表达。ET-1是人类主要的内皮素,参与心肌纤维化;内皮素还通过抑制L型钙离子通道和激活钾电位来缩短动作电位的持续时间导致房颤复发[16－17]。在房颤患者中,ET-1的表达水平显著升高[18]。研究表明,导管射频消融术前ET-1水平是预测术后3～6个月房颤复发的重要指标[19]。

脑利钠肽(BNP)是房颤发生的预测指标,近期研究发现房颤患者中BNP浓度显著升高[20],可能与心肌肥厚、心肌纤维化、炎症反应以及房颤时不规则心室节律等因素有关[21]。房颤患者的BNP 浓度可在行导管射频消融术后降低甚至恢复正常[22]。目前的研究并没有充分证明BNP 浓度是否是射频消融术后房颤复发的影响因素。

2.5 生活方式 生活方式是影响房颤复发的潜在重要因素。不少医疗机构已将生活方式管理纳入治疗范畴以改善患者的健康状况。及时干预与生活方式相关的不良因素,可明显降低房颤复发率[23]。

研究表明,轻度至中度运动者的房颤发病率低于不运动者,但高强度运动者和不运动者的房颤发病率无显著差异[24]。运动与房颤之间的关系较为复杂,适当运动可以提高心肺功能,后者使房颤的复发风险降低[25]。然而,在Mandsager等[26]最近的一份报告中,运动员和非运动员在导管射频消融术后房颤的复发率并无显著差异,因此运动与房颤复发的关系有待进一步研究。

饮酒是房颤复发的独立预测因子。在大量饮酒的患者中,饮酒与房颤复发之间存在相关性[27],这可能与迷走神经受损,代谢物乙醛的直接毒性等有关[28－29]。此外,饮酒可引起心房传导延长、心房有效不应期缩短等变化,也可导致房颤的复发[30]。

2.6 伴随疾病 大量临床研究证实了多种疾病如肥胖症、高血压病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和糖尿病等,对心房电重构与结构重构的影响。各种疾病之间相互关联、互为加重[31]。

肥胖症被认为是导管射频消融术后房颤复发的一个影响因素,肥胖严重程度与房颤复发风险增加存在显著相关关系。一项荟萃分析发现,BMI每增加5个单位,导管射频消融术后房颤复发的风险增加13%,而导管射频消融术后进行体重管理的肥胖者较少发生心律失常[32]。

高血压作为房颤患者最常伴随的疾病,是导管射频消融术后房颤复发的独立预测因子。然而,两者之间的病理生理关系尚不完全清楚,但至少可以提出两种机制来解释。其一是长期高血压使心脏后负荷增加,导致左室壁增厚,从而使左室舒张与收缩功能发生障碍,进一步导致左房压力升高,最后导致左房扩大诱导房颤复发;其二是高血压患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活,产生血管紧张素II诱导左房纤维化和左房传导阻滞,导致左房压力升高从而导致左房扩大诱导房颤复发[33－35]。此外,RASS激活可引起氧化应激和炎症反应,这也可导致房颤复发[36]。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)会使房颤术后复发的风险增加25%[37],这与该疾病导致低氧血症、激活交感神经与产生炎症等有关[38]。一些研究表明,OSAS 可使心脏舒张功能发生障碍,导致左房压力升高,进一步导致左房扩大诱导房颤复发[39]。此外,OSAS 可导致交感神经和迷走神经调节失衡,交感神经激活释放去甲肾上腺素作用于心肌细胞膜上的肾上腺素能受体,引起离子通道的改变,使房颤更容易诱发;迷走神经激活使心电传导在心房内形成折返使房颤更容易诱发[40]。

糖尿病已被确定为房颤复发的独立危险因素,调查显示糖代谢异常的个体房颤复发率高于正常个体[41]。糖代谢异常可导致RASS激活、心房间传导延迟、左右房电压降低、自主神经系统功能障碍等从而使房颤复发[42]。

2.7 消融策略 自Haissaguerre等证实肺静脉触发灶可引发房颤后,肺静脉电隔离成为房颤导管射频消融术的标准策略。肺静脉电隔离是阵发性房颤患者的首选非药物治疗方法,成功率较高;然而,它对持续性和长程持续性房颤患者的疗效并不尽人意。在持续性和长程持续性房颤患者中,除了发生显著的心房肌纤维化构成房颤得以维持的基质外,可能还存在非肺静脉触发灶(如上腔静脉、冠状窦、左心耳、左房后壁、房间隔等),后者也是房颤射频消融术后复发的潜在影响因素[43]。一项临床研究表明,在导管射频消融术中隔离非肺静脉触发灶的患者心律失常复发率明显低于未隔离非肺静脉触发灶的患者[44]。而且对于术中没有发现非肺静脉触发灶的患者,经验性电隔离左心耳和冠状窦可显著降低心律失常的复发率[44]。

2.8 心电参数 P波持续时间(PWD)是心房电重构与结构重构的标志,主要由左房的大小以及心房内和心房间电传导决定。房颤复发率与PWD 呈正相关[45]。根据Nedios等[45]的研究,肺静脉隔离术前心电图示PWD≥150 ms的患者,术后房颤复发的几率会显著增加。一项回归分析发现P 波持续时间指数(PWDI)是房颤复发的预测因子,在该研究中,通过将PWD 除以Ⅱ导联PR 间期来计算PWDI,PWDI每增加0.01个单位,房颤复发风险增加14.3%[46]。

PA-TDI间期,即P 波至左心耳的传导时间,是评价心房总传导时间的新参数,对房颤的发生发展具有较高的预测价值。有研究证实心房传导阻滞是房颤发生率较高的原因[47]。一项回归分析发现,PA-TDI间期每延长0.01 s,房颤发生风险增加1.52倍[48]。导管射频消融术后心房传导时间减少表明心房发生反向重构,可减少房颤的复发。

2.9 超声心动图参数 左房的大小在房颤的发生和维持中起着重要作用,已被公认为是导管射频消融术后房颤复发的重要危险因素[49]。当左房直径小于40 mm 时,房颤很少发生。D′ascenzo等[49]在荟萃分析中发现,左房直径大于50 mm 时其预测房颤复发的价值较大,并且左房直径越大,房颤持续时间越长。反之,如果射频导管消融术后能够维持窦性心律,左房结构会发生逆向重构,左房的功能也会得到改善,进一步降低房颤复发率[50]。

3 降低房颤复发率的策略

恢复和维持窦性心律是治疗房颤患者的理想目标。首先,对于房颤患者来说,应该积极管理危险因素、养成良好的生活方式并有效治疗伴随疾病等[23]。其次,在进行消融手术前,医生应对患者进行充分的综合评估,筛选预期消融效益高、术后复发率低的患者[51]。第三,医生应针对房颤患者的具体情况制订有针对性的个体化的射频导管消融策略,并在保证安全的前提下,努力追求理想的消融终点。第四,患者术后服用抗心律失常药物,如普罗帕酮、胺碘酮等也是不能忽略的重要环节,其中胺碘酮在预防房颤复发方面比其他广泛使用的抗心律失常药物更有效[52]。

综上所述,充分重视与正确识别导管射频消融术后房颤复发的危险因素,可以降低术后房颤复发的可能性。