肥厚型梗阻性心肌病治疗进展

黄嘉敏 许轶洲

肥厚型梗阻性心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）常表现为左心室肥大、血流动力学异常，患者可出现呼吸困难、晕厥等临床症状[1]。有症状的HOCM 患者初始采取β 受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等药物治疗；当药物治疗失败后，两种经典减容疗法——室间隔心肌切除术（septal myectomy，SM）、酒精室间隔消融术（alcohol septal ablation，ASA）可作为进一步治疗方法。本文从HOCM的病理生理学、诊断、药物治疗、SM、ASA 以及新兴治疗手段展开，对HOCM 治疗进展作一综述。

1 HOCM 的病理生理学

HOCM 的特征性表现是左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO），这也是HOCM 诊断和预后评估的关键性因素。约35%的HOCM 患者在静息状态下会发生LVOTO，约30%的患者在Valsalva 动作或运动诱发下会出现LVOTO[2]。梗阻的解剖学关键性因素是肥厚的基底前壁，再加上小尺寸的心室腔会进一步导致左心室流出道变窄；功能性决定因素是二尖瓣收缩期前向运动（systolic anterior motion，SAM）以及血流阻力导致二尖瓣前叶与肥厚的室间隔肌接触[3-4]。另有证据表明，左心室腔内的流向改变以及流出道几何形状改变也会促进二尖瓣与室间隔肌的接触[5]。这些协同机制进一步导致LVOTO 的发生。

2 HOCM 的诊断

超声心动图是诊断和监测HOCM 的主要方法。HOCM 患者的肥大主要涉及左心室基底段的室间隔，但也常常延伸至侧壁、室间隔后壁和左心室心尖部[6]。在静息状态或Valsalva 动作后，以连续多普勒超声测量的左心室流出道压力阶差（left ventricu lar outflow tract gradient，LVOTG）≥30mmHg（1mmHg=0.133 kPa）即可诊断HOCM。当LVOTG≥50 mmHg时，提示疾病与血流动力学相关，这类人群往往更适合室间隔减容疗法。另外，2011 年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会发布的指南建议，在静息状态或Valsalva 动作下，当无血流动力学意义上的LVOTG（≤50 mmHg）时，可通过运动负荷超声心动图检查来识别潜在的梗阻[7]。

3 HOCM 的药物治疗

HOCM 的一线治疗方案是药物治疗，虽然药物能减轻LVOTO 和缓解心力衰竭症状，但是不能阻止疾病进展。传统采取负性肌力药物进行治疗，而β受体阻滞剂（美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔等）是首选药物，被证实对心绞痛或劳力性呼吸困难的患者有效，特别是与LVOTO 相关的患者，并且通常用于降低非持续性室性心律失常的患病率[8-9]。对于存在不耐受或有β 受体阻滞剂禁忌证的患者，目前指南推荐使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓等）。丙吡胺（ⅠA 类抗心律失常药物）是强负性肌力药物，可与β 受体阻滞剂联合使用来降低LVOTG 并改善LVOTO 患者的症状[10-12]。但是，由于临床证据有限，目前指南并未将药物治疗作为肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的首选方案。

最近美国食品药品监督管理局批准了首个针对HCM 的药物——Mavacamten。它是一种小分子的心肌肌球蛋白变构抑制剂，通过变构结合选择性地抑制β 心肌肌球蛋白三磷酸腺苷酶，从而减少肌球蛋白-肌动蛋白跨桥形成。此外，该药物还能减缓肌球蛋白在二磷酸腺苷结合和释放状态下与肌动蛋白结合的速度。以上机制联合发挥作用，会降低肌节收缩力，从而降低心室收缩能力和流出梯度[13-15]。最近发表的Ⅲ期安慰剂对照的随机Explorer-HCM 试验证实Mavacamten 在减少LVOTO 以及改善运动能力、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级和健康状况等方面的有效性和安全性[16]。另一种心肌肌球蛋白三磷酸腺苷酶抑制剂Aficamten（CK-274）目前正在进行Ⅲ期临床试验中，Aficamten 的作用机制与Mavacamten 相似，但在心肌肌球蛋白上的结合位点不同，半衰期也较短，2 周内能达到稳定的血浆浓度，且具有更宽的治疗窗[17]。

4 SM

4.1 手术操作 20 世纪60 年代初Morrow 开创SM，该术式经主动脉切口，在右冠状动脉瓣中点右侧作第1 个平行于左心室尖流出道（朝向心尖）的切口，在左右冠状动脉瓣交界处右侧作第2 个朝向心尖的切口，在平行于右冠状动脉瓣环作第3 个横切口[18]；术前在超声心动图引导下切开深度为1.5～2.0 cm，切除长度为2～3 cm，目标保留0.8～1.0 cm 的室间隔厚度，这是一种可立即且长期缓解LVOTO和减少二尖瓣反流的手术方法[19]。作为最古老的开胸手术之一，SM 已从经典的“Morrow 手术”发展至目前广泛应用的Messmer[20]首次描述的向二尖瓣乳头肌延伸的切除术，切除包括前后乳头肌周围的异常肌束和腱索，进而有效扩大左心室容积。

4.2 适应证 SM 适用于静息状态或生理（运动）激发时LVOTG≥50 mmHg 且有药物难治性心力衰竭症状（NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级）和（或）虽经最大限度耐受的药物治疗但仍反复出现劳累性晕厥的患者[21]。在一些医学中心，对于症状轻微（NYHA 心功能分级Ⅱ级）患者，若同时存在静息或运动状态下LVOTG≥50 mmHg，或中重度SAM 征相关二尖瓣反流，或心房颤动，或中重度左心房扩张，也可考虑SM 治疗[22]。

4.3 获益及局限性 SM 通过消除LVOTO，进而减少或消除二尖瓣反流，并使左心室和左心房压力正常化，快速缓解心力衰竭症状。对于合并心房颤动、梗阻性冠心病或心脏瓣膜疾病等疾病的患者，可一并进行手术治疗。有证据表明，SM 能改善HOCM 患者的长期生存。在梅奥诊所的大型系列研究中，手术患者的生存期与普通人群的预期生存期相似，且优于未手术的LVOTO 患者，SM 术后1、5 和10 年无全因死亡的生存率分别为98%、96%和83%[23]。

SM 是一种需要胸骨切开和体外循环的侵入性手术，术后主要并发症包括左束支传导阻滞、室间隔缺损、主动脉瓣反流、二尖瓣损伤以及梗阻不完全解除等。Smedira 等[24]研究表明，在280 例接受SM的患者中，有22 例患者植入新的永久性起搏器，其中7 例患者术前传导正常，15 例患者术前传导异常，10 例患者存在右束支传导阻滞，2 例患者分别在术后8、11 d 接受二尖瓣置换术。

5 ASA

5.2 适应证 目前欧洲和美国的指南建议，对于接受最大耐受限度的药物治疗但仍有症状（NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ级）、有证据表明静息状态下LVOTG＞50 mmHg 或激发后LVOTG≥70 mmHg、室间隔厚度≥15 mm 且梗阻与SAM 征相关的患者，可采取ASA 治疗。

5.3 获益及局限性 ASA 的长期获益包括减少二尖瓣反流、降低左心室舒张末期压力、逆转左心室肥大的消退和缓解肺动脉高压[26-29]。由于ASA 侵入性较小，具有创伤小、住院时间短、恢复期短等优点，因此目前在全球范围内被广泛使用[30]。

ASA 的主要局限性是对传导系统的影响，不同于SM，ASA 术后约60%的患者会出现右束支传导阻滞，已经存在左束支传导阻滞的患者发生完全性心脏传导阻滞的风险更高。有文献报道在心电图正常的患者中，需要植入永久性起搏器的比例高达20%[27]。Talreja 等[31]研究表明，在58 例接受ASA 的患者中，有21 例患者出现右束支传导阻滞，6 例患者出现需要永久性起搏器植入的完全性心脏传导阻滞，其中3例患者术前存在左束支传导阻滞。ASA 的其他术后并发症包括冠状动脉夹层、冠状动脉痉挛、心室颤动、心包压塞、肺栓塞、心源性休克、脑卒中等[32]。

6 新兴治疗手段

6.1 经皮心肌内室间隔射频消融术（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）PIMSRA 是通过超声心动图实时引导，将射频电极针经皮插入左心室心尖至室间隔肥厚部位，针头释放高频交流电，导致周围的心肌组织和区域血管发生不可逆的凝固性坏死，最终使得室间隔厚度变薄、左心室流出道口径增宽的一种术式[33]。PIMSRA 的优点是在手术过程中或术后不会损伤分布在心内膜下的传导系统。Li 等[34]对82 例HOCM 患者进行PIMSRA 和三维斑点追踪超声心动图检查，中短期随访结果显示PIMSRA 能持续降低LVOTG，明显增强心肌收缩功能，改善患者的临床症状和运动能力。

6.2 经皮心内膜室间隔射频消融术（percutaneous endocardial septal radiofrequency ablation，PESA）PESA 结合心腔内三维超声导管及心内电生理标测技术，利用0.9%氯化钠溶液灌注导管，将梗阻区及心脏传导束标记出来，实现对梗阻区精准射频消融，极大地减少因损伤传导束诱发房室传导阻滞的风险。PESA 能使梗阻区室间隔心肌细胞发生急性水肿、心肌顿抑、瘢痕化、心肌萎缩，最终使LVOTO得到缓解[35-37]。相关研究表明，经PESA 治疗后，患者室间隔厚度减小1～2 mm，虽然室间隔厚度的减小幅度不大，但大部分LVOTO 得到缓解[38]。

6.3 经导管二尖瓣修复/成形术（transcatheter mitral valve repair/plasty，TMVR）TMVR 作为HOCM介入的替代疗法，通过经导管二尖瓣钳夹系统精准折叠二尖瓣叶，从而限制二尖瓣前移运动和改善二尖瓣反流，解决LVOTO 的病理问题。Schfer 等[39]首次报道1 例SM 术后2 年的患者成功接受MitraClip治疗，证实SAM 诱导的LVOTO 可能是MitraClip 植入的靶点。最近有文献报道1 例考虑肌节突变携带者合并HCM 患者，其LVOTO 可能主要与前叶延长有关，而不是常见的室间隔肥大，使用MitraClip 系统实施TMVR 后，患者症状明显缓解并在1 周内成功出院[40]。未来TMVR 可能会有更多机会用来解决HOCM 中的二尖瓣异常问题。

6.4 基因沉默 HCM 是一种目前无法治愈的疾病，由心肌肌球蛋白重链的显性错义致病。等位基因特异性沉默是一种基于基因的治疗技术，有望用于单基因疾病的治疗。这通常涉及核糖核酸干扰，通过转导含有短干扰核糖核酸片段的腺病毒载体来抑制特定致病等位基因的表达。Reichart 等[41]在肌球蛋白R403Q 病变的HCM 小鼠中评估了2 种不同的基因疗法——腺嘌呤碱基编辑和AAV9 递送的Cas9 核酸酶，结果显示AAV9 递送的Cas9 核酸酶能有效抑制致病等位基因的表达。可见，基因疗法在纠正或沉默致病基因并预防HCM 发展方面具有很大的潜力。

7 小结与展望

近年来，随着新型药物的面世、微创手术等治疗手段的开展，HOCM 治疗向崭新的方向蓬勃发展，相信未来包括PIMSRA、PESA、TMVR 在内的新型手术能为HOCM 患者提供新的替代选择，甚至在基因编辑上可能突破HOCM 基因突变难题。