血液生物学标志物预测心肌梗死面积的研究进展

夏盼盼 孙育民

急性心肌梗死（下称心梗）为冠心病的严重类型，严重威胁人类的生命健康。及时经皮冠状动脉（下称冠脉）介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）、危险因素控制、规范用药等措施已明显降低心梗的死亡率，但研究显示所有急性冠脉综合征患者30 d 死亡率仍达2%～3%，急性心梗患者可达5%[1]。大面积梗死可增加心力衰竭及心律失常等的发生[1-2]，严重影响患者生活质量，消耗大量医疗资源。延迟钆剂增强心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）为判断心梗面积有效的无创检查方法，但价格较贵、检查耗时且存在检查禁忌证，未能在急性心梗患者中广泛开展。血液生物学标志物（尤其生物学心肌标志物）在急性心梗的诊断及评估预后中备受关注，其结果获取简单易行、可随时检测不同时段的目标值。本文对血液生物学标志物预测心梗面积的研究进展进行综述。

1 经典的生物学心肌标志物

1.1 心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）cTn 是调节心肌收缩舒张功能的重要蛋白，在心肌细胞损伤、坏死时以单体或复合物形式释放入血，是心肌细胞损伤的特异性血液生物学标志物[3]。cTnT 和cTnI 是公认的心梗诊断和预后预测指标，目前两项指标的测定方法大致分为两大类：高敏cTn（highsensitivity cardiac troponin，hs-cTn）检测法和普通cTn 检测法。目前预测心梗面积的cTn 浓度尚无统一标准，不同时段cTn 值对心梗面积的预测价值也不同。Chia 等[4]纳入378 例行PCI 的急性ST 段抬高心梗（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，以单光子发射计算机断层扫描检查测量的心梗面积为标准，研究不同时段cTnI 对梗死面积的预测价值，结果显示72 h cTnI 对梗死面积的预测价值最大，cTnI＞55 ng/mL 预测大面积梗死（≥10%）的灵敏度为0.90，特异度为0.70。Reinstadler等[5]纳入66 例行PCI 的STEMI 患者，行CMR 测量梗死面积，研究显示hs-cTnT 峰值截断值为5022 ng/L预测12 个月时大面积梗死（＞8%）的AUC 为0.89，灵敏度为0.89，特异度为0.77，阴性预测值为0.85，阳性预测值为0.82。Nguyen 等[6]纳入201 例STEMI患者，分析不同时间段hs-cTnT 对心梗面积的预测价值，结果显示72 h hs-cTnT 截断值为2 400 ng/L预测大面积梗死（≥平均梗死面积，即23.4%）的AUC 为0.86，灵敏度为0.7，特异度为0.84；48 h hs-cTnT 截断值为2 500 ng/L 时，预测大面积梗死的灵敏度为0.71，特异度为0.83。一项前瞻性研究分析161 例行PCI 的STEMI 患者的梗死面积，发现大面积梗死（＞19%）的患者入院时hs-cTnT 值较其他患者更高，为399.6 ng/L 比53.4 ng/L，也说明入院时高hs-cTnT 值可预测梗死面积[7]。有学者研究显示hs-cTnT 峰值与STEMI 急性期及6 个月时梗死面积相关[8]。Schaaf 等[9]发现hs-cTnT 第二峰值预测梗死面积的价值大，但研究病例数较少，仅29 例STEMI患者。也有研究提出cTnI 峰值可预测STEMI 患者6个月时梗死面积，其中cTnI＞55 ng/mL 预测梗死面积＞10%的灵敏度高，cTnI＞95 ng/mL 可预测梗死面积＞19.5%[10]。以上研究人群均为STEMI 患者，而cTn 预测急性非ST 段抬高心梗（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者梗死面积的研究相对偏少。Steen 等[11]对44 例急性心梗（包括23 例STEMI 和21 例NSTEMI）患者进行梗死面积分析，结果显示96 h cTnT 与STEMI 和NSTE MI 的梗死面积有关。cTn 在急性心梗后梗死面积的预测价值中应用广泛，其值越高预示梗死面积越大。

1.2 脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和氨基末端脑钠肽前体（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）BNP 是由心室肌细胞合成和分泌的一种神经激素，在心室容量负荷或压力负荷升高时表达增加，能有效评估心功能，但其存在半衰期短和稳定性差等不足[3]。NT-proBNP是BNP 前体裂解产生BNP 时得到的另一产物，其半衰期是BNP 的3～6 倍，稳定性高于BNP，不受昼夜节律、患者日常活动和饮食等因素影响，易于检测[3]。一项前瞻性研究纳入161 例行PCI 的STEMI患者，CMR 检测梗死面积，发现大面积梗死（＞19%）的患者入院时NT-proBNP 值较其他患者更高，为140 ng/L 比86 ng/L，提示入院时高NT-proBNP 值对心梗面积有预测价值，同时研究发现NT-proBNP联合hs-cTnT 较单一指标可更好预测梗死面积[7]。Steen等[11]对44 例急性心梗（23 例STEMI 和21 例NSTEMI）患者进行梗死面积分析，显示96 h NT-proBNP 与STEMI 梗死面积有关，而与NSTEMI梗死面积无关。Mayr 等[12]在研究NT-proBNP 对急性期和慢性期梗死面积的预测价值中发现入院3 d 时NT-proBNP ＞1 115 pg/mL 与急慢性期梗死面积均有关。Sim 等[13]团队研究结果显示，在STEMI 患者中24 h NT-proBNP ＞1 233 pg/mL 与≤1 233 pg/mL 的患者对应的梗死面积分别为25.5、7.4 mL（梗死面积系指延迟增强多排心脏CT 测量的梗死心肌容积）。以上研究均为心梗急性期NT-proBNP 对梗死面积的预测价值研究。Niu 等[14]分析了心梗慢性期BNP 对梗死面积的预测价值，PCI 术后28～30 d BNP＞150 pg/mL 预测大面积梗死（＞10%）的灵敏度为0.851，特异度为0.704，阳性预测值为0.805，阴性预测值为0.899，AUC 为0.835。以上研究均显示BNP 或NT-proBNP 值越高，梗死面积越大，显示了该指标在预测急性心梗后梗死面积中的应用价值，但目前预测大面积梗死的BNP 或NT-proBNP 值尚无统一定论，同时需校正年龄、体重以及肾脏排泄功能等影响NT-proBNP 值的混杂因素。

1.3 肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）CK-MB 主要分布于心肌中，心肌损伤时，其含量升高，特异度远高于肌酸激酶，在急性心梗的早期诊断中具有重要价值。有学者对476 例行PCI 的STEMI 患者行CMR 及心肌生物标志物（CK-MB、cTnT、NT-proBNP）检查，结果显示住院期间CK-MB峰值是预测梗死面积的最强指标，按CMR 计算的梗死面积将左心室心梗分为小面积梗死（＜10%）、中等面积梗死（10%～30%）、大面积梗死（＞30%），相对应的CK-MB 峰值截断值分别为＜210、210～380、＞380 U/L，以210 U/L 为截断值区分小面积和中等面积梗死的灵敏度为0.79，特异度为0.88，以380 U/L 区分中等面积和大面积梗死的灵敏度为0.9，特异度为0.65[15]。Dohi 等[16]分析了来源于INFUSE-AMI 试验的452 例行PCI 的急性前壁STEMI 患者，大面积梗死（≥17%）更常见于高CK-MB 峰值患者，CK-MB 峰值＞300 IU/L 预测大面积梗死的AUC 为0.88，按CK-MB 峰值水平分为＜163、163～343、＞343 U/L 时，相对应的梗死面积占比分别为5.7%、21.7%、32.3%。Rakowski 等[17]认为术后12 h CK-MB 值可预测STEMI 患者梗死面积，12 h CK-MB≤179 U/L 与＞179 U/L 对应的CMR上梗死面积占比分别为5.1%与16.1%，12 h CK-MB截断值为207.5 U/L 时预测梗死面积＞10%的灵敏度为0.75，特异度为0.85。也有研究显示CK-MB 峰值与透壁性心梗慢性期梗死面积相关[18]。以上研究显示CK-MB 值亦与梗死面积有关。

2 炎症相关指标

2.1 超敏C 反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种由肝脏合成并释放的急性时相反应蛋白，在心肌损伤时表达增加，hs-CRP 指采用超敏检测技术在外周血检测到的低浓度CRP。Sim 等[13]研究结果显示，STEMI 患者24 h hs-CRP 可预测梗死面积，hs-CRP＞9.8 mg/L 与≤9.8 mg/L 的患者对应的梗死面积分别为19.8、8.7 mL（梗死面积系指延迟增强多排心脏CT 测量的梗死心肌容积）。一项前瞻性观察性研究对245 例行PCI 治疗的STEMI 患者行血液学及CMR 检查，发现hs-CRP 水平与4 个月内梗死面积缩小程度有关[19]。

2.2 白介素（interleukin，IL）-6 IL 是一大类常见细胞因子，在炎症反应和免疫调节中起重要作用。Tllefsen 等[20]对269 例行PCI 的STEMI 患者行CMR 和IL-6 检查，发现急性期和慢性期IL-6 水平与梗死面积有关，IL-6＜28.6 pg/mL 及＞28.6 pg/mL对应的梗死面积占比为15.5%和19.0%。一项前瞻性研究纳入170 例行PCI 的STEMI 患者，IL-6 高于平均浓度（17.0 ng/L）时梗死面积更大，急性期为22%比13%，慢性期为16%比8%[21]。通过对来源于CHILL-MI 试验的120 例STEMI 患者进行分析显示，IL-6 与6 个月时梗死面积有关[22]。

2.3 穿透素-3 穿透素-3 是炎症急性期的反应蛋白，同时作为可溶性模式识别受体在固有免疫中起到非常重要的作用，在冠心病的发生、发展和炎症免疫调控方面可能发挥重要作用[23]。Mohammad等[22]对CHILL-MI 试验中的120 例STEMI 患者分析显示穿透素-3 与心梗面积有关。也有研究根据穿透素-3 的动力学变化特点与心肌酶学变化相比较认为穿透素-3 可能与梗死面积有关[24]。

3 其他

除以上所述心肌生物标志物（cTn、CK-MB 及NT-proBNP）和炎症指标（CRP、IL-6 及穿透素-3）外，临床工作者也探讨了其他生物学标志物对梗死面积的预测价值。如Pak 等[25]的Meta 分析显示高血糖（＞7.8 mmol/L）与梗死面积相关。也有研究显示可溶性生长刺激表达基因2 蛋白与梗死面积有关[22]。中性粒细胞/淋巴细胞比值也曾被研究认为可预测梗死面积[7]。

4 小结

尽管目前有多种与心梗面积相关的血液生物学标志物，但经典生物学心肌标志物如cTn、CK-MB和BNP 仍是临床评估心梗面积的主要指标。以上指标浓度越高，心梗面积越大，预后越差，但相关指标最佳检测时间及浓度阈值尚不确定，有待进一步研究，并且需动态评估以提供更多信息，同时需校正临床混杂因素。目前尚缺乏能直接预测心梗面积的理想生物学标志物，仍需更多临床试验来挖掘灵敏度、特异度较高的生物学标志物。