室性功能性二尖瓣反流的系统认识及其经导管二尖瓣缘对缘修复治疗

蒋越 潘文志 周达新

二尖瓣反流（m itral regurgitation，MR）是目前最常见的心脏瓣膜疾病之一［1］。M R的机制主要可分为器质性MR（organic m itral regurgitation，OMR）和功能性MR（functional m itral regurgitation，FMR）两类。退行性MR（degenerative m itral regurgitation，DMR）是OMR的主要病因，此外，钙化、风湿性改变、先天性结构异常、感染性心内膜炎等因素也可以导致DMR的发生与发展；FMR是由心房和（或）心室的重构导致瓣膜闭合不良所致，由此进一步分为室性功能性MR（ventricu lar FMR，V-FMR）和房性功能性MR（atrial FMR，A-FMR）。研究表明，V-FMR的患者常伴有较重的左心室收缩功能障碍，相对于A-FMR与OMR的患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）更低［2］，因此，外科手术治疗V-FMR仅为Ⅱb级推荐［3］。经导管二尖瓣缘对缘修复术（transcatheter m itral valve edge-to-edge repair，TEER）是目前最成熟的MR介入技术，已在国内外多部指南与共识中推荐用于MR手术替代治疗［3-5］。对于心功能不全难以耐受外科手术的患者，TEER提供了手术治疗的机会，2020美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）指南中已经将其列入Ⅱa级推荐。本文对近年来V-FMR的发病机制以及治疗的最新研究进展进行综述。

1 V-FMR 的定义及发病机制

V-FMR是指由左心室收缩功能减弱合并左心室扩大，导致二尖瓣瓣环扩大及相对性的腱索牵拉拴系，而不伴有器质性二尖瓣病变的MR。V-FMR的发病机制主要有如下3点：（1）心室扩大导致二尖瓣瓣环扩大，超过瓣叶的代偿增大面积；（2）心室扩大导致后乳头肌（papillary muscle，PM s）移位，瓣叶受PMs牵拉导致瓣叶对合不良；（3）心室扩大导致在心动周期中二尖瓣瓣环的“鞍形”动态变化规律消失［6］。

既往研究认为，在静息状态下，二尖瓣瓣环纵向扩张引起二尖瓣腱索牵拉拴系或二尖瓣瓣叶脱垂，是导致V-FMR的重要条件［7-8］。近年来，随着对V-FMR的深入研究，前负荷的改变与左心房扩张也被认为是V-FMR的重要影响因素。Furukaw a等［9］发现，在左心功能不全（LVEF＜40%）的患者中，通过被动直腿抬高试验（passive leg lif ting，PLL）使回心血量增多而增加左心室前负荷，从而引起左心房扩张、二尖瓣瓣环横向扩张，导致MR量增加，从而加重V-FMR；而当通过硝酸酯类药物（nitroglycerin，NTG）使回心血量降低时，MR量显著减少，使V-FMR得到改善。因此，前负荷改变导致的左心房扩张与二尖瓣瓣环横向扩张可能成为V-FMR产生和恶化的重要条件。Carpenter分型已经成为MR最常用的分型标准，广泛用于临床中［10］。V-FMR由于发病机制的不同在Carpenter分型被分为两类：瓣叶本身活动良好，MR由瓣环扩张导致的V-FMR为Carpenter Ⅰ型；而收缩功能减退引起腱索牵拉拴系或瓣叶缺血性改变而导致瓣叶在闭合时受到限制的V-FMR为Carpenter Ⅲb型。

2 V-FMR 的流行病学及预后

美国Olmsted County社区研究，对2000年至2010年该社区确诊为中度至重度MR的727例患者进行了统计。其中，65%的患者为FMR，32%的患者为OMR，2%的患者为混合性MR，剩余7例患者（＜1%）因图像质量差，无法确定分型。在65%的FMR患者中，38%的患者为V-FMR，其余27%的患者则为A-FMR［2］。OMR发病年龄较早，其发病率在＞45岁的人群中显著降低；相反，A-FMR随着年龄的增长发病率逐渐上升，在45岁以下的人群中较为罕见，而在75岁以上的人群中发病率显著上升；V-FMR在成年人群（≥18岁）各年龄段的发病率较为稳定，在各年龄段的MR患者中，约1/3～1/2为V-FMR。MR总体发病患者的男女比例大致相同，然而，V-FMR在男性中更为常见，而A-FMR在女性中发病率更高。V-FMR患者左心室重构最为显著，相较于A-FMR与OMR，V-FMR患者的LVEF值显著降低（33%比57% 比61%）。

M R 整体5年生存率约为54%，在3个主要亚群中，V-FM R的诊断后生存率最低［V-FMR比A-FMR比OMR：（46±3）%比（50±4）%比（66±3）%］。与一般人群相比，V-FMR的患者死亡风险显著升高［风险比3.45（2.98～3.99），P＜0.0001］。同时，V-FM R患者左心功能衰竭的发生率也更高［（83±3）%比（59±4）%比（40±3）%］［2］。随着TEER技术的开展，V-FMR患者的预后得到一定程度的改善。COAPT研究［11］发现，指南指导的药物治疗（guidelinedirected medical therapy，GDMT）联合TEER相较于单纯GDMT治疗减少了患者的心力衰竭再入院率和全因死亡率；同时，在2年的随访期间，联合治疗延长了患者住院及致死性事件豁免的2个月有效生存期。然而，即便积极地通过联合治疗对MR进行干预，每年死亡率仍高达15%，这是由于左心室本身的功能障碍往往已经发展到不可逆的程度，不可逆的心力衰竭最终导致了患者的死亡，这一现象在缺血性MR中最为常见。因此，一旦联合治疗的患者因心力衰竭再入院，就预示着这类患者已经成为高风险人群。

3 V-FMR 的治疗

FM R的大部分患者可以通过GDM T得到改善。对于FM R患者的手术干预，2021欧洲心脏病学会（Eu ropean Society o f Card io logy，ESC）指南［4］特别指出，术前GDMT是必要的，由于FMR具有动态变化的特点，许多患者接受GDMT后，MR可以明显减轻，而无需进一步接受手术治疗。因此，对这些患者进行手术干预，无论外科或者介入手术，必须首先接受GDMT（包括心脏再同步化治疗），对仍有症状的重度MR患者，在心脏团队综合讨论决策后才能进行手术干预（Ⅰ类推荐）。

经过GDMT后仍有症状的重度MR患者，外科手术在既往的指南中是主要的治疗手段，包括二尖瓣修复及二尖瓣置换两大类［4］。然而，虽然绝大多数患者可以在外科手术中获益，但不可避免地伴随着术后并发症较多以及高龄患者手术风险高的问题。一项观察性研究指出，外科修复术后老年患者（≥75岁）的生存率显著低于其他年龄段的患者［12］。同时，瓣膜置换术后并发症往往难以避免，约3%～10%的患者术后检出瓣周漏［13］，部分患者由于瓣膜变性、瓣膜裂开、瓣膜修复失败及心内膜炎等多种并发症的发生，导致手术失败，不得不接受二次手术［14］。此外，对于左心功能不全的V-FMR患者，外科手术治疗是否可以得到长期获益尚存在争议。因此，不能耐受外科手术，或无法从外科手术中获益的患者，创伤性更小的介入治疗可能成为合理的选择。

2020美国ACC指南［3］指出，已接受充分GDM T临床治疗，但仍存在严重心功能失代偿症状［纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级≥Ⅱ级］的V-FMR患者，在经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）充分评估后认为解剖合适的可推荐TEER介入治疗（Ⅱa类推荐，B级证据），而外科手术治疗的推荐等级仅为Ⅱb类推荐（B级证据）。2021 ESC指南［4］中指出，TEER对于有手术禁忌证或手术风险高的患者是一种安全的替代方案（Ⅱb类推荐，B级证据）。最新专家共识［15］指出，针对我国MR患者，TEER具有如下适应证。（1）FMR患者需同时满足以下几点：①MR量中重度及以上；②有临床症状，或无临床症状但LVEF≤60%或左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）≥40 mm；③外科手术高危或无法行外科手术，且术前需经心脏团队充分评估；④预期生存期＞1年；⑤解剖结构适合行TEER。（2） DMR患者需同时满足以下几点：①中重度及以上MR；②经优化药物治疗或心脏再同步化治疗等器械辅助治疗仍有心力衰竭症状（NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级）；③超声心动图测得LVEF为20%～50%，LVESD≤70 mm；④肺动脉收缩压≤70 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑤预期生存期＞1年；⑥解剖结构适合行TEER。在真实世界的临床实践中，PRIME-MR研究显示TEER治疗MR患者的美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons，STS）评分从5.7%（2008—2013年）降至4.8%（2020—2022年），这意味着很多外科手术中危或低危患者拒绝接受外科治疗时，TEER可能是一个合理的选择［5，16］。

M ITRA-FA与COAPT两项研究得出了截然不同的结果，对于不同类型MR的TEER治疗需要更深入的认识与思考［11，17］。有研究指出，在缺血性MR心力衰竭患者中，严重的左心室扩张（左心室舒张末期内径＞65 mm）和左心室功能障碍（LVEF＜20%，LVESD＞55 mm）与高持续性/复发性MR发生率、较少的左心室逆重构和手术后较差的预后相关［18-19］。Pibarot等［20］发现，TEER可以降低V-FMR患者的心力衰竭再入院率及死亡率，对于MR程度与左心室重构不成比例的患者，其疗效更加显著。复旦大学附属中山医院心内科团队提出，由于导致MR的病理学机制是一个可以叠加的恶性循环：即使初始病因是与左心室重构不成比例的重度FMR，MR本身也会对左心室重构造成影响，特别是左心功能不全的患者更容易受到MR的影响，而当左心室重构到一定程度，很难区分FMR与左心室是否成比例，或可称之为“重叠性”成比例FMR［21］。

4 TEER 治疗V-FMR 的研究进展

4.1 TEER的远期预后

近年来，TEER在V-FMR的应用已取得大量临床研究结果验证，大部分研究证据来自于M itraClip。COAPT研究［4］是一项多中心、随机对照研究，纳入了614例在接受GDMT后仍有心力衰竭合并3～4级FMR的患者，1∶1随机分为GDMT组以及GDMT联合M itraClip组。2年随访数据指出联合治疗组24个月内的全因死亡率比单独药物治疗更低（风险比0.62，95%CI0.46～0.82，P＜0.001） ，然而，联合治疗组的器械相关并发症的发生率超过了预先设定的安全阈值（96.6%比88.0%）。近期在美国心脏大会上发布的5年随访得到了积极的结果，其中联合治疗组发生因心力衰竭再入院的患者比例更低（50.0%比66.7%，P＜0.05），年化再住院率更低（33.1% 比57.2%，P＜0.01），全因死亡率更低（57.3%比67.2%，P＜0.05）［22］。

4.2 TEER 疗效的影响因素

4.2.1 手术相关的二尖瓣狭窄 手术相关的二尖瓣狭窄是TEER术后常见的并发症，在EVEREST研究和EVEREST Ⅱ研究中，在置入M itraClip后通过超声心动图观测到二尖瓣口面积（m itral valve orifice area，MVOA）减少多达50%，导致二尖瓣跨瓣压梯度（m itral valve pressure gradient，MVG）增加［23-24］。多项研究指出，TEER术后较高的M VG不会对M itraClip后的临床结果产生不利影响［25-26］。Halaby等［27］根据出院时MVG将TEER术后的患者分为4组，在24个月的随访中，4组间全因死亡率、心原性死亡及因心力衰竭再入院率差异均无统计学意义。这一结果表明了TEER术后MR减少带来的获益可能远大于术后轻度至中度二尖瓣狭窄产生的影响，FMR患者对TEER术后的高压差耐受性较好，但这一结论需要后续更长时间的随访观察进一步验证。

4.2.2 TEER术后残余MR TEER术后残余MR（residual MR，resMR）的严重程度与TEER预后相关［28-29］。Higuchi等［30］研究发现，在没有左心室扩张（定义为左心室舒张末期容积≥159 m l）的患者中，resMR 2级及以上相比resMR≤1级的患者死亡率更高（风险比1.71，95%CI1.10～2.66，P=0.017）。而在左心室扩张的患者中，两者间死亡率差异无统计学意义（风险比1.10，95%CI0.73～1.68，P=0.648）。此外，在右心功能正常的患者中，resMR≤1+级患者较resMR 2+级患者2年时死亡率更低，而对于存在右心功能不全的患者，两组间死亡率差异无统计学意义。基于COAPT的事后分析也指出，TEER术后1至2+级resMR与左心室重构不相关，不影响患者的预后［31］。因此，对于V-FMR的患者，少到中量的resMR可能并不是影响预后的重要因素，在临床实践中无需过度追求尽可能少的resMR。相反，对于心功能低下（LVEF＜25%）的FMR患者，临床发现如果反流将完全消失，患者由于Frank-Starling机制，左心室收缩功能及心排血量可能出现下降，导致低血压及临床状态暂时性恶化。

4.2.3 营养状态 有研究发现，患者营养状态与TEER治疗V-FMR预后紧密相关。Scotti等［32］对COAPT研究的患者数据进行分析，通过老年营养风险指数（nutrition risk index，GNRI）评估患者的营养状况，发现COAPT入组的患者中每6例患者就有1例存在营养不良（GNRI≤98）。进一步分析指出，TEER治疗可以改善营养不良的FMR患者远期生存率（76.3%比58.6%，P=0.001）。然而，相比于营养状况良好的患者，营养不良的患者4年后的全因死亡率更高（68.3%比52.8%，P=0.001）。因此，营养状态是V-FMR患者TEER术后预后的重要影响因素。对于V-FMR的患者的治疗，TEER是重要的但不是唯一的，需要强调全程的关注，密切随访患者，术后生活方式的指导也应成为V-FMR患者治疗中的重要一环。

4.2.4 其他影响因素 此外，心功能不全、肾功能不全、手术风险、肺动脉高压等已经被证明是TEER疗效的重要影响因素。COAPT的事后分析指出，患者NYHA心功能分级与术后2年死亡率相关［33］。肾功能不全是TEER术后全因死亡、脑卒中、新发肾透析治疗的独立预测因素［34-35］；COAPT的事后分析同样指出，TEER术前基线肾功能不全的患者与术后2年因心力衰竭再入院和死亡相关［36］。美国STS评分、欧洲心脏手术风险评估系统Ⅱ（EuroSCORE Ⅱ）广泛应用于外科手术中，其在TEER介入治疗中同样具有重要的价值。研究发现STS评分≥12分是TEER术后全因死亡的独立预测因素；Wiebe等［37］提出Logistic EuroSCORE≥20患者较Logistic EuroSCORE＜20的患者术后死亡率升高4倍。此外，M itraScore评分体系是一项专门针对TEER设计的简化评分体系，用于评估患者的死亡风险［38］，已应用于TEER相关研究中，但其有效性仍待进一步研究验证。肺动脉高压已被证明是TEER术后全因死亡的预测因素［39］，COAPT的事后分析也指出，合并重度肺动脉高压的患者TEER术后疗效不如正常患者［40］。

由于TEER疗效的影响因素复杂多样，在术前应对患者进行全面的评估，综合分析后选择最佳的治疗方案，从而得到更好的临床疗效。

4.3 TEER适应证的延伸

Shechter等［41］回顾性研究了合并重度左心室功能障碍（LVEF＜20%）的V-FMR患者接受TEER治疗的预后，结果显示，所有患者TEER手术成功率达到98%；94.7%和90.7%的患者在1个月和1年内可以维持≤中度MR；60.0%的患者术后1年NYHA心功能分级≤Ⅱ级；1年生存率和无因心力衰竭再入院率分别为74.0%和50.0%。亚组分析中指出，TEER在血流动力学不稳定的急诊患者及血流动力学稳定的择期患者中，心功能和M R都得到显著改善，相比急性/血流动力学不稳定组，择期/血流动力学稳定组术后1年全因死亡率和因心力衰竭再入院率（P=0.003）显著降低。因此，该研究证实了TEER在合并重度心力衰竭的V-FMR患者中的获益，尤其在血流动力学稳定的患者中，即使LVEF＜20%，TEER治疗仍是安全、有效的，这一研究结果拓宽了TEER在LVEF＜20%患者中的适应证。

4.4 ValveClamp在V-FMR中的应用

ValveClam p系统是由葛均波院士团队自主研发世界首个经心尖二尖瓣缘对缘修复器械，具有操作简便、无需放射线、夹合范围大等优点，多项研究证实了其疗效与操作便捷性的优势［42-43］。复旦大学附属中山医院心内科团队纳入了7例V-FMR患者接受ValveClamp治疗，术后即刻MR均降至2级或以下；术后3个月随访期内，超声心动图测得的左心房内径、左心室舒张末期内径、LVEF均较基线水平明显改善［44］。由于ValveClam p具有夹合力强、夹合范围大的优点，在V-FMR患者的TEER治疗中较其他器械系统更具优势。

V-FMR是指排除了器质性二尖瓣病变，主要由左心室收缩功能减弱合并左心室扩大，导致的瓣环扩大及相对性的腱索牵拉拴系。在现有治疗体系中，V-FMR患者远期死亡率及心力衰竭发生率均较高。TEER治疗对于一般情况较差且不能耐受外科手术的患者可能是更好的治疗选择，相较于成比例的患者，MR程度与左心室重构不成比例的患者在接受TEER术后疗效更佳，且V-FMR的患者对残余反流及压差容忍性较DMR患者好，在临床实践中无需过度追求完美效果，降低了手术的难度。因此，对于V-FMR患者，相较于外科治疗，TEER可能在未来成为更优的治疗方案。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突