两种康柏西普治疗方案治疗息肉样脉络膜血管病变的效果分析

汤然 汤稷旸 韩馨瑶 张琳崎 黎晓新 赵明威 曲进锋

北京大学人民医院眼科 北京大学人民医院眼视光中心 眼病与视光医学研究所 视网膜脉络膜疾病诊治研究北京市重点实验室 北京大学医学部眼视光学院,北京 100044

息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)是新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)的一种亚型,主要表现为视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)下分枝状血管网(branching vascular network,BVN)息肉样扩张,导致RPE脱离、渗出和视网膜出血[1-4]。PCV在亚洲人群中尤为常见,据估计占亚洲nAMD病例的50%[5-6]。PCV的治疗方式很多,包括局部激光光凝疗法、光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)单药治疗以及联合疗法[7]。局部激光光凝治疗一般用于中心凹外的息肉。PDT治疗虽然可以在1～2年内稳定甚至改善视力,但长期的视力预后不理想,且有报道可能出现出血、RPE撕裂、脉络膜萎缩等并发症[8-11]。近年来抗VEGF单药治疗已被证明对活动性PCV具有良好的治疗效果[12-13]。康柏西普是一种新型融合蛋白,可抑制VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子表达,在我国已被批准用于nAMD的治疗。康柏西普在治疗PCV方面也表现出了良好的临床效果[13-15]。AURORA研究中针对PCV患者的亚组分析显示,0.5 mg康柏西普治疗后1年的息肉消退率为82.6%,最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)平均提高14.4个字母,平均视网膜下液(subretinal fluid,SRF)厚度和色素上皮脱离(pigment epithelial detachment,PED)高度分别减少了111.9和79.3 μm[16-17]。Huang等[18]的研究表明,康柏西普和雷珠单抗在治疗6个月时对PCV患者的BCVA改善效果相似,康柏西普组息肉完全消退的患者比例更高。目前仍然缺乏针对PCV患者不同给药方案治疗效果的对比研究。本研究拟比较康柏西普玻璃体内注射治疗PCV的不同方案的疗效和安全性,以期为临床上抗VEGF治疗PCV的方法选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用非随机对照研究方法,纳入2016年10月至2019年1月于北京大学人民医院眼科就诊的未经治疗的PCV患者91例91眼,所有患者均符合EVEREST研究[19]中PCV诊断标准,即脉络膜吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)的前6 min观察到典型的结节状强荧光区,且同时具备下列表现之一:(1)ICGA可见BVN;(2)结节状病变被弱荧光晕包围;(3)结节状病变有异常血管床滋养;(4)动态ICGA可见结节搏动;(5)眼底检查可见视网膜下橘红色隆起病灶;(6)黄斑下大量出血。纳入标准:(1)患眼有累及黄斑中心凹的活动性PCV,且既往未经治疗;(2)开始康柏西普治疗后半年内未接受过PDT治疗,1年内未接受过其他抗VEGF治疗;(3)患者依从性好,接受试验的研究方案,能遵照研究方案定期随访至少1年。排除标准:(1)有控制不良的高血压、糖尿病或半年内发生过心脑血管疾病者;(2)口服抗凝药物者;(3)因各种条件限制不能规律随访者;(4)就诊时合并玻璃体交界面疾病或其他可能造成视力下降的视网膜疾病者;(5)就诊时黄斑区存在纤维瘢痕样改变或RPE撕裂者。纳入研究的患者年龄48～84岁,平均(64.2±7.2)岁;男性55例55眼,女性36例36眼。根据患者意愿为其采取不同的治疗方案,并按照治疗方案分为3+按需治疗(pro re nata,PRN)组56例56眼和3+治疗-延长(treat-and-extend,TAE)组35例35眼。2个组基线特征比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》,研究方案经北京大学人民医院医学伦理委员会批准(批文号:2020PHB250-01)。入组患者均自愿签署知情同意书。

表1 2个组基线特征比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups基线特征3+TAE组(N=35)3+PRN组(N=56)t/Z/χ2值P值年龄a(x±s,岁)63.8±7.264.4±7.2-0.6220.535性别b[男/女,n]19/1636/200.9560.343BCVAc[M(Q1,Q3)]64.0(52.3,72.0)64.0(50.0,72.0)-0.2050.838CRTa(x±s,μm)407.4±124.4424.3±138.1-0.9250.443MRTa(x±s,μm)507.7±147.2519.6±159.9-0.5540.562伴有PEDd[n(%)]34(97.1)56(100)-0.385PED高度a(x±s,μm)302.7±173.6335.1±181.3-1.2910.167伴有IRFb[n(%)]23(65.7)42(75.0)0.9100.340伴有SRFb[n(%)]32(91.4)51(91.1)0.0030.953息肉个数a(x±s,个)3.3±2.53.1±2.2-0.3680.686息肉病灶面积c[M(Q1,Q3),mm2]0.11(0.05,0.18)0.11(0.05,0.21)-0.4090.683BVN面积c[M(Q1,Q3),mm2]3.2(1.4,4.4)2.6(1.3,5.0)-0.3720.710视网膜出血面积c[M(Q1,Q3),mm2]0.00(0.00,0.36)0.00(0.00,0.87)-1.4490.147 注:(a:独立样本t检验;b:χ2检验;c:Mann-Whitney U检验;d:Fisher精确检验) TAE:治疗-延长;PRN:按需治疗;BCVA:最佳矫正视力;CRT:中心视网膜厚度;MRT:最大视网膜厚度;PED:色素上皮脱离;IRF:视网膜内液;SRF:视网膜下液;BVN:分枝状血管网;-:无数据 Note:(a:Independent samples t-test;b:χ2 test;c:Mann-Whitney U test;d:Fisher exact test) TAE:treat-and-extend;PRN:pro re nata;BCVA:best corrected visual acuity;CRT:central retinal thickness;MRT:maximum retinal thickness;PED:pigment epithelial detachment;IRF:intraretinal fluid;SRF:subretinal flu-id;BVN:branching vascular networks;-:no data

1.2 方法

1.2.1康柏西普玻璃体内注射 所有患者均行康柏西普玻璃体内注射治疗。患眼注药前3天均予0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼,每天4次。注射前常规进行表面麻醉,消毒铺巾,5%聚维酮碘消毒结膜囊,采用一次性无菌注射器(1 ml)从有晶状体眼角膜缘后4.0 mm或无晶状体/人工晶状体眼角膜缘后3.5 mm处睫状体平坦部处垂直进入玻璃体腔,注射康柏西普0.5 mg(0.05 ml),结膜囊涂氧氟沙星眼膏后包扎患眼。术后用0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼,每天4次,持续5 d。

1.2.2各组康柏西普治疗方案 所有患者均接受每4周1次,连续3次康柏西普玻璃体内注射。在3个月的负荷治疗期后,3+PRN组患者每个月进行随访,如果病变仍有活动性则给予康柏西普注射。3+TAE组患者在3个月的负荷治疗期后继续接受每个月1次的玻璃体内注射,直到活动性病变消失及BCVA保持稳定(较最近一次随访BCVA下降5个字母以内),则将下一次的治疗间隔延长2周,最长可延长至12周,如果随访过程中再次出现病变活动,治疗间隔将缩短2周(最短缩短至每4周1次)。病变活动性判定依据为BCVA较上次随访减少5个字母以上,或光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)影像显示有视网膜内液(intra-retinal fluid,IRF)或SRF,或眼底出现新的出血。所有患者在随访过程中由随访医生评估决定是否需要行PDT补救治疗。

1.2.3眼科一般检查 患眼在基线和随访时接受的眼科检查包括:采用ETDRS视力表测量BCVA;采用非接触眼压计(CT800,日本Topcon公司)测量眼压;采用裂隙灯显微镜(SL-D2,日本Topcon公司)检查眼前节及眼底;采用间接检眼镜(Super Field,美国Volk Optical公司)扩瞳后检查眼底;采用眼底照相机(FF450plus,美国Carl Zeiss Meditec公司)行彩色眼底照相;分别采用HRA+OCT仪(德国Heidelberg Engineering公司)和CIRRUS HD-OCT仪(美国Carl Zeiss Meditec公司)测量视网膜断层形态指标和新生血管相关指标;采用造影仪(HRA2,德国Heidelberg Engineering公司)行荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)和ICGA检查。

1.2.4随访及评估指标 所有患者的随访时间为1年,患者每月接受随访1次。收集2个组患眼基线及随访过程中的BCVA、黄斑中心视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)、最大视网膜厚度(maximum retinal thickness,MRT)、PED高度、脉络膜息肉样病灶数量及面积、视网膜出血面积和BVN面积等指标,比较2个组治疗后1年各指标变化值是否有显著差异,指标变化值为治疗后1年时数值减基线数值;统计2个组在治疗后1年内的治疗间隔时间及治疗次数。CRT定义为黄斑中心凹处内界膜与Bruch膜之间的距离;MRT定义为经过黄斑扫描区域内视网膜隆起最高处内界膜与Bruch膜之间的距离;PED高度定义为RPE脱离区域内RPE最高点与Bruch膜之间的距离。CRT、MRT、PED高度、脉络膜息肉样病灶数量及面积、视网膜出血面积和BVN面积均由同一检查医生在不了解治疗方案的情况下采用眼底图像采集设备自带软件内置工具进行手动测量。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 2个组患眼随访期间视力改善幅度比较

基线时所有患眼BCVA为64.0(50.5,72.0)个字母。3次治疗后,3+PRN组和3+TAE组BCVA分别改善了5.0(0.0,11.5)和5.0(1.0,10.0)个字母,组间比较差异无统计学意义(Z=-0.139,P=0.889)。随访1年时,3+PRN组和3+TAE组BCVA分别改善了5.0(-2.0,15.0)和6.0(-1.0,14.0)个字母,组间比较差异无统计学意义(Z=-0.352,P=0.725)。接受PDT治疗的患者负荷期治疗后BCVA较基线时提高了0.5(-3.0,4.0)个字母,随访1年时BCVA较基线下降了6.6(3.5,9.0)个字母。

2.2 2个组不同BCVA改变程度眼数比较

随访1年时,3+PRN组有14眼BCVA较基线提高了≥15个字母,占25.0%;6眼提高了10～14个字母,占10.7%;8眼提高了5～9个字母,占14.3%。3+TAE组8眼BCVA较基线提高了≥15个字母,占22.9%;4眼提高了10～14个字母,占11.4%;8眼提高了5～9个字母,占22.9%。3+PRN组和3+TAE组分别有4眼和2眼视力减少≥15个ETDRS字母,分别占7.1%和5.7%。2个组不同BCVA改善程度眼数比较差异无统计学意义(χ2=1.183,P=0.757)。

2.3 2个组视网膜OCT测量相关指标变化量比较

随访1年时,3+PRN组和3+TAE组CRT分别下降了84.3(14.9,167.0)和84.0(17.0,163.3)μm,差异无统计学意义(Z=-0.145,P=0.885)。3+PRN组和3+TAE组MRT分别下降了114.0(19.0,211.1)和119.5(23.5,239.5)μm,差异无统计学意义(Z=-0.529,P=0.597)。3+PRN组和3+TAE组PED高度较基线分别下降了66.5(11.0,218.7)和57.0(8.87,140.3)μm,差异无统计学意义(Z=-0.985,P=0.325)。

2.4 2个组患眼治疗后息肉样病变变化情况比较

随访1年时,3+PRN组息肉样病变数量由基线时的(3.1±2.2)个减少至(1.0±0.8)个,息肉样病变面积由0.11(0.05,0.21)mm2降至0.03(0.00,0.15)mm2;3+TAE组息肉样病变数量由(3.3±2.5)个减少至(1.0±0.9)个,息肉样病变面积由0.11(0.05,0.18)mm2降至0.03(0.00,0.13)mm2,组间比较差异均无统计学意义(Z=-0.502,P=0.616;Z=-0.300,P=0.764)。3+PRN组息肉样病变完全消退者26例,占46.4%,部分消退者13例,占23.2%,息肉增加者10例,占17.8%,数量无变化者7例,占12.5%;3+TAE组息肉样病变完全消退者16例,占45.7%,部分消退者9例,占25.7%,息肉增加者5例,占14.3%,数量无变化者5例,占14.3%,2个组间比较差异无统计学意义(Z=-0.047,P=0.963)。典型的息肉样病变完全消退的病例如图1所示。

图1 1例65岁男性左眼息肉样病变完全消退的多模式影像 A:基线时OCT图像 可见局部PED尖峰样凸起(三角)和SRF (星号) B:基线时ICGA图像 可见息肉样病变位置(箭头),与图A相对应 C:基线时FFA图像 可见SRF区域局部高荧光 D:随访1年后OCT图像 可见PED尖峰样凸起高度较基线时下降,SRF消失 E:随访1年后ICGA图像 可见息肉样病变较基线明显消退 F:随访1年FFA图像 可见较基线时出现新的荧光渗漏(白圈),考虑因SRF消失后病灶显示更加清楚所致

2.5 2个组患眼治疗后BVN面积和视网膜出血面积变化比较

随访1年时,3+PRN组BVN面积由基线时的2.6(1.3,5.0)mm2增加至3.8(1.9,6.4)mm2,视网膜出血面积由0.00(0.00,0.87)mm2减少至0.00(0.00,0.10)mm2;3+TAE组BVN面积由3.2(1.4,4.4)mm2增加至3.4(1.9,5.8)mm2,视网膜出血面积由0.00(0.00,0.36)mm2减少至0.00(0.00,0.08)mm2;组间BVN面积变化值和视网膜出血面积变化值比较差异均无统计学意义(Z=-0.265,P=0.791;Z=-1.243,P=0.214)。

2.6 2个组患眼平均接受玻璃体内注射次数、随访次数比较

随访1年时,3+PRN组平均注射次数为(7.6±0.9)次,明显少于3+TAE组的(8.4±2.0)次,差异有统计学意义(t=2.432,P=0.019)。随访1年内,3+PRN组平均随访次数为(11.3±1.5)次,明显多于3+TAE组的(10.1±1.7)次,差异有统计学意义(t=3.403,P=0.001)。3+TAE组患眼负荷治疗期后有17.1%(6/35)的患眼治疗间隔延长至12周,48.5%(17/35)的患眼治疗间隔延长至8周及以上,平均最大延长间隔时间为(9.5±2.0)周。

2.7 并发症情况

随访期间2个组共有18眼接受挽救性PDT,占19.8%,其中3+PRN组10眼,3+TAE组8眼。3+PRN组的10眼患眼中,4眼出现非出血引起的BCVA较基线下降≥15个字母;4眼OCT显示持续性积液,且CRT较基线增加≥100 μm;2眼彩色眼底照相显示视网膜出血面积较前一次随访增加≥2视盘直径范围。3+TAE组的8眼患眼中,4眼出现非出血引起的BCVA较基线下降≥15个字母;3眼OCT显示持续性积液,且CRT较基线增加≥100 μm;1眼彩色眼底照相显示视网膜出血面积较前一次随访增加≥2视盘直径范围。

3 讨论

PCV作为AMD的一种亚型,其发病机制尚未完全清楚。已有研究结果证实PCV患眼的房水、RPE细胞和CNV中VEGF水平明显升高[19-20]。近年来大量的临床试验也证实玻璃体内注射抗VEGF药物对PCV具有良好的疗效,尽管在某些情况下可能需要接受额外的PDT治疗[21]。既往研究认为康柏西普治疗PCV具有良好的临床前景[16-17,22],但这些研究的样本量均未超过60例,且多为单臂研究或3+PRN方案的回顾性研究。本研究针对PCV不同的抗VEGF治疗方案进行了对比研究,对临床工作中PCV患者治疗方案的选择具有一定的借鉴意义。

本研究结果显示,3+PRN方案和3+TAE方案治疗1年时BCVA改善情况相近,而3+TAE组接受的注射次数较3+PRN组多,但随访次数较3+PRN组少;在3+TAE组患者中,多数患者的治疗间隔可延长至2个月及以上,表明了3+TAE方案可以减少患者的就诊次数,提高患者的治疗依从性。过去针对nAMD的研究证明,与3+PRN方案相比,3+TAE方案可以保证较高的治疗次数和较低的随访次数,提高患者的依从性,已有成为首选方案的趋势[23-26]。多项研究表明,采用TAE方案进行阿柏西普单药治疗也适用于PCV患者[27-29]。在PLANET研究中,PCV患者从第2年起采用TAE方案接受阿柏西普治疗,第2年时有41.2%(60/145)患者的治疗间隔延长至超过12周,BCVA提升超过10个字母[30]。在ALTAIR研究中,90例接受阿柏西普治疗的PCV患者第2年的BCVA提升了3.7～4.9个字母,每次延长2周的患者中有54.3%患者最大治疗间隔≥12周[27]。Teo等[29]报道,40例PCV患者在接受阿柏西普治疗12个月后BCVA增加了8.1个字母,47.2%患者的治疗间隔延长至≥12周。本研究中治疗间隔延长至12周的患者比例为18.3%,低于既往研究,分析其原因,首先可能由于各研究入组患者的基线特征存在差异,难以直接进行对比;其次各研究中注射的药物和剂量存在差异,可能导致疗效存在差异;同时,本研究随访时间为1年,既往研究中部分随访时间达到2年,随访时长可能导致本研究中治疗间隔延长至12周的患者比例较低,未来可对这些患者进一步随访从而得到长期随访中治疗间隔延长患者的比例。

本研究中,有18眼在抗VEGF治疗6个月至1年期间接受了1次PDT治疗,这些患者在随访1年时BCVA较基线水平下降,是由于患者本身病情较重,还是由于PDT治疗后视力下降的风险导致,尚需进一步验证。由于这部分患者联合PDT的时间均在抗VEGF治疗后6个月以上,对于某些患者是否存在联合治疗滞后的因素导致病情恶化,尚有待于进行进一步严格设计的前瞻对照性研究。针对不同基线特征的患者制定不同的PDT干预时机也值得进一步研究。

对于PCV患者,息肉消退率是评价治疗效果的另一个重要指标。在EVEREST研究中,雷珠单抗3+PRN治疗第1年息肉完全消退率为34.7%,第2年为26.7%[31]。在PLANET研究中,阿柏西普3+Q8W组(每8周接受一次治疗)治疗第1年息肉完全消退率为38.9%,联合PDT组为44.8%[13]。其他一些小样本量的研究报道抗VEGF单药治疗的息肉消退率在55%～69%[28,32]。在ATLANTIC研究中,阿柏西普TAE组治疗1年后息肉完全消退率为77%[29]。国内已有许多研究证明康柏西普单药治疗与阿柏西普具有接近的息肉消退率。在AURORA亚组分析中报告康柏西普负荷期治疗后息肉完全消退率为46.4%,采取PRN方案治疗1年息肉完全消退率为56.5%[17]。另外几项研究显示康柏西普采用3+PRN方案治疗1年时息肉完全消退率为44%～64%[14,33]。Huang等[18]报道,康柏西普组第6个月时息肉完全消退率显著高于雷珠单抗组(47.7% vs.28.6%)。在本研究中,3+PRN组与3+TAE组在随访1年时的息肉消退率差异无统计学意义,与既往研究结果类似。

本研究结果还显示,随访1年后,2个组患眼的PED高度均有所下降,但下降幅度小于MRT和CRT,这与既往报道抗VEGF治疗对于PED特别是PCV中常见的出血性PED效果较差相一致[34]。2个组中BVN的面积测量值均有所增加,这可能与治疗后视网膜出血逐渐吸收,被出血掩盖的BVN逐渐显露出来有关。另外,既往研究也提出抗VEGF治疗虽然能减轻视网膜水肿,控制病变的活动性,但是并不能很好地消退BVN,随着随访时间的延长,这些BVN可能再次活动或者在末端重新出现息肉状病变,导致PCV复发[35-36]。

本研究存在一定的局限性:首先,本研究没有设定严格的PDT补救标准,因此很难针对PDT补救进行必要性和有效性的评价;其次,没有评价抗VEGF药物治疗后脉络膜厚度的变化,也没有进行OCTA等检查;再次,随访时间相对较短,PCV患者往往需要较长时间的随访,在今后的前瞻性研究中希望能延长随访时间,得到更全面的数据。此外,本研究纳入样本量较少,今后仍需进行大样本量、优化设计和长期随访的前瞻性研究以验证本研究的结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明汤然:参与研究实施、数据收集和统计分析、论文撰写及修改;汤稷旸:参与研究指标的测量和数据分析、论文修改;韩馨瑶、张琳崎:参与部分研究指标的检查、数据收集整理及分析、论文修改;黎晓新、赵明威:参与选题、研究设计、论文智力性内容的修改;曲进锋:参与选题、研究设计、试验实施、数据分析和论文智力性内容修改和定稿