癫痫发作后全面性脑电波抑制及其在癫痫性猝死中的意义☆

康涛 陈泽 杨蕾 熊晓丽 惠博 王则直 刘永红

癫痫性猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）是癫痫发作未控制患者的首要死亡原因[1]，寻找SUDEP发生的临床标志物对于癫痫患者进行SUDEP风险评估及预防具有重要意义。研究发现[2]，SUDEP更常见于全面性惊厥性癫痫发作，尤其耐药性癫痫患者中更常见。癫痫发作后全面性脑电波抑制（postictal generalized EEG suppression,PGES）或许是惊厥性癫痫发作后癫痫性猝死的危险因素[2]。本文就目前关于PGES及其在癫痫性猝死的相关研究综述如下。

1 SUDEP概念及概况

癫痫性猝死是指癫痫患者发生的非创伤性、非溺水、非癫痫持续状态且尸检确定无引起死亡确切病因的突然性意外死亡，是癫痫患者发生癫痫相关性死亡的主要原因。研究[3]提示，SUDEP年发生率达0.58/1000，在儿童癫痫患者中发生率为0.22/1000；成人癫痫患者发生率为1.2/1000。也有研究提示，SUDEP在不同年龄和性别患者中的发生率是不一样的，男性(1.41/1000患者)高于女性(0.96/1000患者)；16岁以下的SUDEP病例均为男性；<16岁、16～50岁和>50岁的患者中，SUDEP年发生率分别为1.11/1000、1.13/1000和1.29/1000[4]。目前发现，癫痫患者发生SUDEP的危险因素有：全身强直阵挛发作（generalized convulsive seizure，GCS)（风险增加10倍），发作频率（1～2次/年，风险增加5倍；发作频率>3次/年，风险增加15倍），癫痫病史长(1～5年，风险增加4.7倍），未使用抗癫痫发作药物（anti-seizure medication，ASM）联合治疗难治性癫痫（风险增加6倍）[3]。最近有研究回顾分析出现SUDEP患者既往临床电生理检查，发现其均有较长的病程及双侧强直阵挛发作，发作间期脑电图枕导慢α活动及额颞导癫痫样放电可能会增加发生SUDEP的风险[5]。

2 PGES的概念与意义

目前有关PGES的定义尚不统一。笔者检索文献发现，有关PGES现象的描述有：“癫痫发作后脑电图突然压低”“癫痫发作后脑电图突然终止”“癫痫发作后脑电图抑制”。但最常用的定义是：癫痫发作后30 s内，脑电图显示全脑脑电波抑制，脑电波波幅小于或等于10 μV，且持续时间大于2 s，可伴随肌肉、运动、呼吸干扰[6]。该定义临床实用性好，目前被广泛应用。多项研究[7]发现，长程脑电监测期间发生SUDEP的病例中，癫痫发作后脑电图显示长时间 “各导联脑电波平坦或压低”，即PGES。PGES在SUDEP的临床意义愈来愈受到关注。

3 PGES发生的危险因素及相关机制

癫痫性猝死是癫痫患者最严重的后果，在难治性癫痫患者中年发病率达到3‰～9‰[7]。PGES发生率的报告[8-9]差异很大，从1%到86%不等。如此大的差异考虑有以下因素：不同研究纳入的样本量不同、选择的研究人群不同、研究人群临床特点不同、PGES的临床识别及其持续时间判别标准不同等[10]。通过头皮脑电图确定是否存在真正的脑电波抑制存在一定困难，一项同时进行头皮脑电图和皮层脑电图监测的研究发现，PGES存在显著的个体差异[11]，针对同一个癫痫患者，癫痫发作后可以发生PGES或不发生PGES，记录的癫痫发作次数越多，同一患者每一次癫痫发作后是否出现PGES的差异越大[12]。有报告提示，6个月以下婴儿中未观察到PGES[13]。与成人相比，儿童出现PGES的概率较低，具体原因尚不清楚，可能是因为发育中的大脑相对不成熟，神经元兴奋性不稳定，髓鞘形成不完全，左右大脑半球连接性发育不成熟，大脑功能尚不完善[13-16]。确定PGES发生的风险因素，也许可以尽早预防SUDEP发生。

3.1 PGES发生的危险因素有研究提示，PGES的发生与以下因素有关：强直发作持续时间长[14-15,17]，双侧肢体对称强直发作[18-19]，口周强直发作（如张口及口咽部发声）[19]，癫痫发作时脑缺氧程度等。全面性惊厥性癫痫发作后持续的强直性肌电图活动与PGES以及更严重的呼吸功能障碍相关[20]。2022年VLACHOU等[21]发现，GCS中阵挛期进行性慢波（progressive slowing of clonic phase，PSCP）是PGES发生和时限延长的独立预测因子，所有长程PGES发作均伴有PSCP，提示PSCP的出现预示着PGES的延长，但只有一半长程PGES是在GCS发作后出现。提示癫痫发作结束时逐渐增加的脑电抑制现象对预判SUDEP的发生具有非常重要的意义。也有观点认为，PGES可能是发作性自主神经功能障碍的标志，PGES与交感神经超兴奋有关，表现为皮肤电活动增强，交感神经超兴奋的程度与PGES的持续时间相关[22-23]。一项研究发现，1例患者发生PGES期间存在心动过缓[17]。另一项小型研究证实，PGES与副交感神经抑制相关[22]，但后续更大样本的研究发现，发作期伴有心率变异性异常的惊厥性发作可伴或不伴PGES[12,23]，提示PGES与心脏自主神经功能紊乱是否有关目前尚不能确定。

呼吸障碍及其严重程度与PGES的发生有关[14,24]。当PGES发生时，患者出现呼吸功能障碍[25]，PGES结束后，患者出现低氧血症和高碳酸血症[24]。研究发现，PGES后患者发生气短和PGES后的低氧血症显著相关[26]。因此，LHATOO等[6]认为，惊厥性癫痫发作后出现长时程PGES可能导致中枢性呼吸暂停，最终发展为SUDEP。然而，另一项应用呼吸监测研究提示，发作后的中枢性呼吸暂停与PGES之间没有关系[24]。最近的一项研究也表明，发作期中枢性呼吸暂停及惊厥性癫痫发作后的中枢性呼吸暂停（postconvulsive central apnoea，PCCA）与PGES的发生和持续时间无关[27]，但是该研究提示，惊厥性癫痫发作后中枢性呼吸暂停常常发生于伴有PGES的癫痫发作。以上提示，PGES导致的中枢性呼吸暂停也与SUDEP的发生有关。

还有一些影响PGES发生的不确定因素，研究结果甚至互相矛盾。PGES与癫痫发作时觉醒状态（state of arousal）之间的关系尚不清楚，有研究提示，PGES的发生与夜间或日间的癫痫发作并无关系[27]。但也有研究发现，夜间癫痫发作后发生的缺氧更严重，也更容易发生PGES[28]。ASM与PGES是否有关目前尚无定论。一些研究提示，ASM的使用与PGES的出现无关[29]，而另一些研究发现，治疗不充分或无效的治疗、未能坚持ASM治疗，更易发生长时程PGES，而恢复相应ASM治疗可降低PGES的严重程度[30]。PGES的发生与癫痫发作类型有关，局灶性癫痫发作后PGES的发生率为1%～2%[6，31]，在全面性惊厥性癫痫发作后出现PGES发生率为27%～81%[17，22，24，30]。关于PGES的持续时间，有报告发现，PGES的平均持续时间38～128s[6，14，22，24]，同一患者癫痫发作后常出现PGES持续时间差异较大[23]，而儿童发生PGES持续时间相对较短。与特发性全面性强直阵挛发作相比，局灶继发全面性强直阵挛发作PGES持续时间更长[15]。

临床医生对于癫痫发作后运动不能（post-ictal immobility，PI）的认识已有百余年，通常发生在惊厥性癫痫发作后。伴或不伴有PGES的惊厥性癫痫发作后都有出现PI的报告[14，17，25，32-33]。不伴PGES的癫痫发作后的PI发生率26.7%～33.3%，PI的平均持续时间为66.06～139.1 s；而伴PGES的癫痫发作后的PI发生率更高(92.3%～95.3%)，PI持续的时程更长（PI第一次出现的平均时间分别在156.24 s[35]和251.96 s[25，33]。也有研究发现，PGES时长和PI持续时间之间没有关系，而发作时及早给予吸氧与PGES时长及PI持续时间则呈负相关[34]。早在1881年，GOWERS[25，33]就发现，PI的发生与癫痫发作持续时间之间无相关性，这一发现在后来的研究[33]中得到了证实、并发现惊厥性癫痫发作和强直性癫痫发作的持续时间与PGES和PI都没有相关性[33]，但也有一些研究发现与此相反的结论[32]。

3.2 发生PGES可能的机制PGES发生的机制目前尚不清晰。最近有研究发现，口周肌紧张和PGES有关，提示脑干延髓网状结构参与了PGES的发生[19]。然而，一些学者对脑干参与PGES的发生提出了质疑，特别是针对PGES期间脑干负责的呼吸功能和心脏功能保持正常的案例[12]，他们认为PGES期间，脑干功能处于抑制状态。目前认为，PGES可能是一种“被动抑制”过程，由于癫痫发作伴随长时间神经元超同步异常放电引起的神经递质耗竭、神经功能衰竭[6，8，13，34]，或神经元超兴奋、能量底物消耗触发的大脑皮层传播抑制[17，19，35]。最近有动物实验表明：中缝背核（dorsal raphe nucleus,DRN）在PGES发生中起到不可或缺的作用[36-37]。PGES可能是由于皮质下唤醒网络活动对皮质的抑制而产生，癫痫发作抑制DRN的五羟色胺（5-HT）神经元电活动[36]，并引起其投射区（海马、桥脑被盖核、基底前脑、皮质及皮质下唤醒结构）5-HT浓度减低。而在癫痫发作前刺激DRN的5-HT神经元会减少PGES持续时间[37]。

4 PGES的临床意义及展望

PGES是一种常见的癫痫发作后脑电现象，尤其是在惊厥性癫痫发作后更为常见，并非仅仅出现在SUDEP病例中。PGES发生的意义也许是多方面的，PGES对于全面强直-阵挛发作（generalized tonic-clonic seizur，GTCS）的终止、防止癫痫持续状态的发生也许具有正向作用。大脑神经元超兴奋导致癫痫发作，后期神经元功能抑制与PGES的发生可能有关。SUDEP发生也会有PGES的出现，也有研究提示全面性强直-阵挛发作中PSCP的出现也是PGES发生和时限延长的独立预测因素[21]。而研究PGES的发生机制有利于明确其临床意义。PGES最常发生于惊厥性癫痫发作后，PGES的发生与不同的癫痫发作类型、心肺功能障碍、自主神经功能异常、ASM的应用之间的关系尚不清楚，不同的研究得到的结论不同甚至相互矛盾。目前研究PGES主要存在以下问题：癫痫发作后PGES存在的差异性（同一患者每一次癫痫发作和不同患者间癫痫发作），癫痫发作期和发作间期缺乏系统的生理数据记录，纳入的癫痫患者临床特征各异，PGES在SUDEP发生的预测价值尚需进一步验证。有趣的是，PGES与其他SUDEP发生的危险因素如惊厥性癫痫发作、PI、围发作期呼吸和心脏功能紊乱，觉醒状态（state of arousal）和突然停用ASM之间存在相关性[24]。

PGES在SUDEP患者的具体作用机制或作为初始事件的意义尚不明确，但SUDEP患者存在PGES是毋庸置疑的。目前发现，所有在医院监测期间发生SUDEP的病例均出现PGES[6，38-42]； MORTEMUS研究[42]发现，发生SUDEP的所有癫痫发作的终末都有长程的PGES。病例对照研究发现，与非SUDEP患者相比，SUDEP患者PGES持续时间明显延长，发生SUDEP的风险随PGES持续时间增加而成比例增加（PGES持续时间每增加1s，发生SUDEP的概率增加1.7%）。但还有研究并未发现PGES与SUDEP的类似相关现象[43]。不同的研究结果差异如此之大与每个研究中SUDEP病例数量相对不足，缺乏大样本、多中心的研究有关。

目前，尚未发现针对个体SUDEP的准确预测因子，每个个体的SUDEP风险评估应考虑多种因素，包括PGES、PI和其他临床因素。目前的证据对于在患者层面规划和制定适当的预防策略，特别是在无监护的院外环境很难实现。需要更加完整的生理性监测数据来回答目前存在的有关PGES和SUDEP的关系。未来若能确定PGES发生的风险因素，就可提前干预可控的危险因素，并对于不可控的危险因素予以提前预警。并有可能为未来带有心脏和关键生理指标的新型自动化脑电监测可穿戴设备识别SUDEP风险提供算法依据，可帮助临床医生对不同人群发生PGES及SUDEP进行更加客观准确的预测与评估[18,21]，或许可以尽早预防SUDEP的发生。