基于数据挖掘分析多囊卵巢综合征不孕症用药和选穴规律

罗 春, 马红霞,2, 潘赐明

(1广西中医药大学, 南宁 530000; 2广州医科大学附属第一医院 ,广州 510000; 3云南中医药大学名医馆, 昆明 650500)

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期妇女常见的生殖内分泌紊乱性疾病,临床主要表现为月经失调、不孕、雄激素水平异常升高以及卵巢多囊样改变等[1]。PCOS在育龄期女性中患病率为6%至10%,是无排卵性不孕症的主要原因,发病率达到70%至80%[2]。PCOS不孕症的病因和发病机制尚未完全明确,其生化改变和临床表现具有较大的异质性。中医药治疗PCOS不孕症可以根据患者病情进行辨证论治,提供个体化治疗,弥补了西医治疗的不足[3]。目前,中医关于治疗PCOS不孕症的辨证论治思路及用药规律的文献较少。本研究借助古今医案云平台(V2.2.3),统计分析中医治疗PCOS不孕症的中文文献,剖析其遣方用药以及取穴规律,以期为本病的中医治疗提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索中国知网数据库自建库至2023年6月14日收录所有中医药治疗PCOS不孕症的中文文献,以多囊卵巢综合征不孕症、中医为检索词进行文献检索。

1.2 纳入标准研究对象符合《中国多囊卵巢综合征诊断标准》[4]的文献;治疗措施为中药汤剂、中药汤剂联合西药为主的,随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)文献和临床经验类文献;中医证型、针灸治法明确,疗效确切。

1.3 排除标准综述和Meta分析,动物实验研究,非口服药物类文献,重复文献。

1.4 数据规范对205篇文献中患者的中医证型、证素和治疗的处方用药等信息进行提取,采集时采用统一、规范的采集表,采集人员将医案基本信息录入Excel 2016,并对录入信息进行二次逐项核对,确保录入的信息与原始资料保持一致。对不能实现自动标准化的数据,手动替换成标准数据,如“复盆子”统一为“覆盆子”,“菖蒲”统一为“石菖蒲”,“炙鸡金”统一为“炒鸡内金”,“山萸肉”和“酒萸肉”统一为“山茱萸”。同一中药,不同炮制方法,性味有较大差异者分别录入,如生地黄、熟地黄等;同一中药的性味、归经,分别统计。文献涉及的药物名称、功效和四气五味等参照《中华人民共和国药典》[5]与《中药学》[6]进行标准化处理。

1.5 数据录入两位研究者分别将获取的病案和方药资料录入Excel 2016,录入完成后互相核对,以保证准确地建立原始资料数据库。

1.6 统计学处理使用古今医案云平台(V2.2.3)中的数据挖掘功能模块分析所纳入的数据,以频次分析显性规律。应用“关联规则分析和复杂网络分析”功能,通过设置适宜的置信度和支持度,明晰中药和针灸组合规律。应用“聚类分析和社团分析”功能,将距离类型设置为绝对值距离,聚类方法设置为类平均法,总结分析穴位组合的分类与关联性[7]。

2 结果

2.1 PCOS不孕症中医证候和证素分布RCT文献163篇,临床经验类文献42篇,各占比79.5%和20.5%,最终共纳入205项研究。PCOS不孕症中医证型146个。中医证候前4位由高到低分别为肾虚血瘀证、肾精亏虚证、肾阳虚证和肾虚肝郁证,见图1。纳入研究共包括13种中医病性证素和5种中医病位证素,其中病性和病位证素总频次分别为212和123次。病性证素排名前2位的为虚和气郁,病位证素排名前2位的为肾、肝,见图2。

图1 205首治疗PCOS不孕症处方中中医证型分布

图2 205首治疗PCOS不孕症处方中中医证素分布雷达图

2.2 中药频次分析205篇文献治疗PCOS不孕症共涉及中药292味,总用药频次为4 091次。对纳入的所有中药进行频次统计,按照降序排序,得出使用频次≥45的中药共30味,其中前5位分别为菟丝子、当归、香附、熟地黄、茯苓,见表1。

表1 205首治疗PCOS不孕症处方中≥45中药频次的分布

2.3 中药功效分析205篇文献的药物功效饼状图分析显示,强筋骨、调经止痛、补肝肾位于30种中药功效前三,见图3。

图3 205首治疗PCOS不孕症处方中中药功效饼状图

2.4 中药属性分析药物的四气分析频次由高到低依次为温、平、微温、微寒;药物的五味统计结果显示以甘、辛、苦为主;药物的归经频次分析结果显示,前3位频次由高到低分别是肝、脾、肾,见图4。

图4 205首治疗PCOS不孕症处方中中药属性雷达图

2.5 中药聚类分析运用古今医案云平台的相关功能,对使用频次在前30的核心中药进行聚类分析,得出9类组合:C1,当归、香附、菟丝子、熟地黄;C2,川芎、茯苓、苍术、陈皮、半夏;C3,淫羊藿、丹参;C4,巴戟天、甘草、山药、山茱萸;C5,枸杞子、白芍、柴胡;C6,鹿角、杜仲;C7,续断、黄芪、白术、党参;C8,益母草、鸡血藤;C9,牛膝、女贞子、赤芍、桃仁,见图5。

图5 205首治疗PCOS不孕症处方中中药聚类分布图

2.6 中药关联规则分析对205篇文献进行组方规律分析。置信度表示前者出现时,后者出现的概率;支持度表示两者同时出现的概率。如“白芍、熟地黄和当归”置信度为0.9206,支持度为 0.3021,表示白芍、熟地黄出现时当归出现的概率是92%,白芍、熟地和当归同时出现的概率为30%。设置置信度“≥0.8”,且支持度“≥0.3”,得到13条不同药物组合的关联规则,其中“白芍、熟地黄和当归”、“白芍和当归”、“川芎和当归”位居前三。见表2、图6。

图6 205首治疗PCOS不孕症处方中中药关联规则分析图

表2 205首治疗PCOS不孕症处方中中药关联规则分析结果

2.7 穴位频次分析205篇文献中,总共纳入72个穴位,总计301频次,其中前30个穴位中使用频次前三位的有关元(13.66%),三阴交(11.22%),子宫(10.73%)。见表3。

表3 205首治疗PCOS不孕症处方中前30个穴位频次分布

2.8 穴位关联规则分析对205篇文献进行穴位关联规则分析,设置置信度≥0.6、支持度≥0.4,得出21条不同穴位组合的关联规则,针灸治疗PCOS不孕症的腧穴核心处方为关元-中极-子宫-三阴交-足三里-气海,见表4、图7。

表4 205首治疗PCOS不孕症处方中穴位关联规则分析

图7 205首治疗PCOS不孕症处方中穴位关联规则分析图

2.9 中药-穴位复杂网络分析选择中药-穴位网络图进行复杂网络分析,设置边权重>11,结果显示,关元穴、三阴交和菟丝子关联最为密切,关元穴常与香附、茯苓、半夏、枸杞子、熟地黄和山药同用;三阴交常与山茱萸、当归、菟丝子、熟地黄、枸杞子和山药同用;菟丝子常与关元、气海、中极、足三里和三阴交同用。见图8。

图8 205首治疗PCOS不孕症处方中中药-穴位复杂网络分析图

3 讨论

PCOS不孕症属于中医学“不孕症”范畴,主要病机为肾气不足,冲任气血失调。《黄帝内经》云:“肾,主藏精,主生殖发育,主骨生髓”;《圣济总录》云:“妇人所以无子,由于冲任不足,肾气虚寒固也”。肾虚型PCOS同时伴有血瘀、气滞、痰凝等标实症状[8],形成本虚标实的病机。

本研究通过古今医案云平台 V2.2.3,对中医治疗PCOS不孕症的 205篇文献进行分析,得出使用频次≥45次的药物有30味。位居前5位的中药是菟丝子、当归、香附、熟地黄、茯苓。菟丝子,味甘性温,归肾、肝、脾经具有滋补肝肾、强筋骨的功效。当归补血活血,调经止痛。香附,辛微苦甘平,益血中之气,益气而止血。熟地黄具有补血滋阴、益精填髓的作用。现代研究显示,熟地黄通过改善PCOS不孕症患者的内分泌紊乱、提高卵巢功能、改善子宫内膜厚度等途径,增加卵泡发育、提高排卵率和妊娠率[10]。茯苓具有祛湿健脾之功,补后天之气。研究发现桂枝茯苓丸通过调控基因靶点H19/miR-29b-3p抑制PCOS小鼠卵巢颗粒细胞的自噬水平[11]。

本研究药物功效结果显示,功效前三的是强筋骨、调经止痛和补肝肾。研究显示,调补肝肾方治疗PCOS不孕症可能与降低血清黄体生成素、睾酮和胰岛素水平,促进卵泡发育,改善患者排卵障碍有关[12]。气味及归经分析显示,四气主要以温和平为主。PCOS不孕症患者往往阳气不足,导致卵巢功能受损,排卵障碍,从而引起不孕,同时寒邪容易侵袭卵巢和子宫,经络堵塞,形成寒滞。寒凝阻滞可以导致排卵困难和子宫内膜发育不良等问题。《金匮要略·妇人杂病脉证》指出:“妇人之病,因虚、积冷、结气,为诸经水断绝,至有历年,血寒积结胞门,寒伤经络”。故治疗PCOS不孕症往往需要温通经络。五味以甘和辛为主。甘味能入脾,脾为后天之本,甘味具有健脾养胃、滋阴润燥的作用,可以改善脾虚湿盛的情况;辛味能散能行,具有活血祛瘀、通络散寒的作用,有助于缓解肝郁气滞,辛甘化阳,温通经脉。

本研究聚类分析结果显示,治疗PCOS不孕症的中药可分为9类:第一类为当归、香附、菟丝子和熟地黄,其中当归和熟地黄具有活血调经,滋阴补肾作用,配伍香附疏肝理气、菟丝子滋养肝肾,四味药联合用药具有肝肾同调之功;第二类为川芎、茯苓、苍术、陈皮和半夏,川芎活血行气,茯苓利水渗湿,苍术燥湿健脾,陈皮理气健脾,半夏燥湿化痰,这几味药配伍应用可治疗血瘀湿阻、脾胃虚弱和痰湿;第三类为淫羊藿和丹参,丹参主要功效是活血通络和止痛,淫羊藿擅长于益肾温阳;第四类为巴戟天、甘草、山药和山茱萸,这四味药为补益药,巴戟天、甘草和山药具有调节女性激素平衡、促进卵巢功能和卵泡发育的作用[13],山茱萸能够补益肝肾、收涩固脱;第五类为枸杞子、白芍和柴胡,三味药联合使用,具有滋补肝肾、活血舒筋、调节情绪的作用;第六类为鹿角、杜仲,具有补肾壮阳、强筋健骨,杜仲补肝肾,安胎,常用于治疗肝肾不足、血液循环不畅有关的疾病;第七类为续断、黄芪、白术、党参,具有健脾益气的作用,续断具有补肝肾、止崩漏的作用,药物共同配伍能够起到肝脾肾同调作用;第八类益母草、鸡血藤,具有活血调经的作用,对于治疗月经不调,痛经经闭具有一定的功效;第九类药牛膝、女贞子、赤芍、桃仁,牛膝和女贞子具有滋补肝肾功效,赤芍和桃仁具有活血化瘀之功效,四药合用可用于治疗肝肾不足和血液循环障碍所导致的经闭痛经等症状。

本研究药物关联分析均显示,“白芍、熟地黄和当归”“白芍和当归”“川芎和当归”占前三位,这3个药对在中医方剂中常常作为组成四物汤的重要成分。四物汤具有滋阴养血的功效,可调节内分泌功能,改善PCOS患者的卵巢功能,并促进排卵[14]。四物汤加减治疗可改善PCOS不孕症患者的治疗效果,提高卵巢和子宫血流灌注[15]。

本研究腧穴使用频次分析显示,关元、三阴交和子宫是针灸治疗PCOS不孕症使用频次最高的腧穴。关元穴位于下腹部中央,是足三阴经及任脉的交会穴,靠近胞宫。关元穴是临床上治疗妇科病症的大穴,既能温煦五脏六腑补益精气,又能调理气血、调节冲任[16]。针刺关元穴可壮元阴元阳,调理冲任,灸热关元穴可温暖胞宫。三阴交作为足三阴经的交会穴,它与脾主统血、肾主生殖密切相关,三阴交穴可通过健脾补肝肾、益气除湿和调理冲任气血以治疗痛经、更年期综合征等[17]。子宫穴位于下腹,通过针刺子宫穴可以壮元阳、调经,对PCOS排卵障碍患者,艾灸子宫穴治疗后可诱发排卵[18]。

本研究得出针灸治疗PCOS不孕症的腧穴核心处方为关元-中极-子宫-三阴交-足三里-气海。足三里可配百会、天枢,协助调理胃经和脾经。与脾经的三阴交相配属于表里经配穴法。关元、中极、子宫是近部选穴,符合临床上常用的上下取穴法。关元可调理生殖系统功能,中极改善卵巢功能和雄激素水平,子宫具有调经止带等作用。气海位于下腹部,能促进血液循环,调整卵巢功能。关元-中极-子宫-三阴交-足三里-气海对治疗PCOS不孕症有效,能改善激素水平,恢复卵巢功能,提高排卵率和妊娠率[19]。

本研究中药-穴位复杂网络分析结果显示,菟丝子与其余穴位配伍关联最多,其中菟丝子与关元关联最多,菟丝子归肝、肾、脾经,具有肝肾不足,腰膝酸软、肾虚胎漏、脾肾虚泻的功效。关元位于下腹部,主治肾虚气喘、月经不调、痛经、经闭、带下崩漏等作用,菟丝子与关元配伍对于肾虚型PCOS不孕症患者能固崩止带,调理月经不调等作用。

综上所述,本文通过数据挖掘分析,总结了中医治疗PCOS不孕症的临床经验,并提供了药物针灸选择和配伍方面的借鉴意义,对临床中医治疗PCOS不孕症用药提供了思路。