药物性急性肝功能衰竭近况

刘哲睿 翟兴冉 邹正升

作者单位：100039 北京大学三〇二临床医学院(刘哲睿,翟兴冉,邹正升);解放军总医院第五医学中心肝病医学部(邹正升)

急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)是以迅速进展的肝性脑病、凝血功能障碍和多器官衰竭为主要表现的一组临床症候群,其可由病毒、药物、乙醇、自身免疫状态等多种病因导致,严重威胁患者生命[1]。近年来,随着有效抗病毒药物的广泛使用,包括HBV、HCV在内的病毒性肝炎相关肝衰竭患病率逐步下降,而药物性急性肝衰竭(drug-induced acute liver failure, DI-ALF)的患病率逐渐升高。DI-ALF主要特点是既往没有慢性肝病基础,服药后突然出现肝功能的迅速恶化,同时发生肝性脑病并伴随其他器官功能障碍,病情危重,预后极差,严重威胁患者生命。因此全面了解DI-ALF的临床特征,找寻新的可靠诊断方法和有效的治疗方案尤为重要。

一、DI-ALF的病因

虽然在我国以乙型肝炎病毒为主的嗜肝病毒感染仍为ALF的首要病因[2],但DI-ALF的发病率呈上升趋势。据美国急性肝衰竭研究小组(ALF Study Group, ALFSG)自1998年1月至2019年8月登记注册的2631例ALF患者资料显示,由对乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP)引起的ALF占47.9%,其他药物因素导致的ALF占总发病数的10.8%,由APAP和其他类型药物所导致的DI-ALF已成为欧美等发达国家ALF的第一大病因[3]。

目前研究认为,导致DI-ALF的药物主要包括抗感染药物、中草药和膳食补充剂(Herbal and dietary supplement, HDS)、非甾体类抗炎药、抗癫痫药和他汀类药物等。在美国等西方国家,除APAP以外,抗菌类药物是导致DI-ALF的首要原因,研究报道过去20年中美国15%DI-ALF因抗结核药物引起,42%因其他抗生素药物引起,抗生素的比例达到57%[4]。而在我国,药物构成比已经接近30%,且非APAP药物占比超过90%,在非APAP药物中,HDS已逐渐成为导致DI-ALF的首要药物。此外西方国家中HDS诱导的DI-ALF也呈上升趋势,2022年一项研究报道2013至2020年因HDS导致DI-ALF的发病率较1995年至2003年升高了8倍之多[5]。此外,随着肿瘤免疫治疗相关制剂在临床的广泛应用,抗肿瘤免疫制剂所致的DI-ALF也呈上升趋势,DI-ALF临床上病情进展迅速,病死率极高,尽管重症监护能够提高DI-ALF患者生存率,但无肝移植病死率仍居高不下[6]。

二、DI-ALF的致病机制

根据ALFSG的数据,APAP过量和药物因素导致的ALF是导致ALF最主要的两个原因,然而两者所致肝衰竭机制存在差异,其中APAP过量所致ALF(APAP-ALF)的主要机制表现为直接肝毒性,正常情况下约5% APAP不经过任何代谢途径直接通过尿液排出体外,另外约85%的APAP在葡萄糖醛酸转移酶(55%)和硫酸转移酶(30%)作用下通过血液或胆汁代谢,仅10%的APAP通过细胞色素P450 2E1(CYP2E1)转化为毒性代谢产物N-乙酰基-对-苯并醌亚胺(NAPQI),正常情况下NAPQI可以通过肝细胞内还原型谷胱甘肽代谢解毒,然而在APAP过量情况下,葡萄糖醛酸化和硫酸化途径饱和,大量NAPQI产生,谷胱甘肽严重耗竭,导致过量的NAPQI与细胞内蛋白质,尤其是线粒体蛋白质共价结合,形成APAP加合物,影响线粒体功能,引起氧化应激和活性氧的释放,最终导致核DNA片段化和肝细胞死亡[7]。近期研究表明,生长抑制特异性蛋白1(Growth arrest-specific 1, GAS1)在APAP-ALF中发挥重要作用,GAS1的表达可能通过抑制肝细胞铁死亡的方式来减轻APAP诱导的ALF[8],此外亦有研究报道,miR-29a-3p可通过PI3K/AKT信号通路抑制肝细胞焦亡,从而保护因APAP导致的ALF[9]。鉴于APAP-ALF已成为欧美国家最主要的ALF病因,深入探索潜在机制,发现潜在治疗靶点并积极推动临床转化对DI-ALF的临床诊治具有重要的意义。

除直接肝毒性的APAP-ALF之外,DI-ALF还可能因药物导致的特异质肝毒性所致,其发病机制与机体免疫应答反应和代谢途径异常有关。药物在有高能反应参与的生物学转化过程中与某些酶共价结合形成的加合物,后者可以诱发免疫反应,导致T淋巴细胞介导的肝细胞损伤,进而引发炎症反应和免疫介导性肝损伤。然而目前对此类ALF相关机制研究进展较少,对药物代谢酶、人类白细胞抗原、线粒体损伤等方面进行深入研究有望进一步明确DI-ALF的发病机制,并最终应用于临床的诊治工作当中。

三、DI-ALF的临床表现

DI-ALF的临床表现与其他因素所致ALF相似,主要表现为程度不等的肝性脑病、凝血功能严重障碍、进行性升高的黄疸、腹水等。但APAP与非APAP诱导的ALF的临床表现存在一定的差异,在ALFSG的最新研究中发现,APAP-ALF患者出现3级及以上肝性脑病比率较非APAP所致ALF更高(50%比32%),此外APAP-ALF患者无移植生存率(Transplant-free survival, TFS)同样较非APAP-ALF患者更高(69%比31%)。然而非APAP诱导的ALF较APAP-ALF患者有着更高的胆红素水平(21.6比4.3 mg/dL)[3]。此外,一项ALFSG的研究对42例HDS所致ALF和235例非HDS所致ALF患者临床信息进行分析发现,HDS所致ALF患者国际化标准比值(international normalized ratio, INR)较非HDS-ALF患者显著升高(3.1比2.5,P=0.03),同时TFS显著降低(12.2%比33.3%,P<0.01),提示非APAP-ALF患者中HDS所致ALF在病情严重程度上较非HDS更高,且预后更差[4]。在过去20年中,虽然抗菌类药物仍是非APAP-ALF的首要病因,但其发病比例正处于减少的趋势,而HDS相关ALF则呈升高趋势,鉴于其所表现出的较重病情及较差的预后水平,在今后应对HDS所致ALF应予以高度重视,全面了解其临床特征,以期寻找可靠的诊断方法和有效的治疗方案。

四、DI-ALF的治疗策略

DI-ALF的治疗上与其他原因引起的ALF较为相似,其关键治疗在于及时停用所有可疑药物,辅助以支持治疗、应用解毒剂和保肝药物治疗等综合治疗。此外,重症ALF患者应进行人工肝治疗,同时近80%具有不良预后的ALF患者应考虑进行紧急肝移植治疗。有研究表明,N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)对于APAP-ALF具有好的临床疗效。研究已证实NAC开始治疗的时间与APAP-ALF患者结局及预后相关,因此早期识别APAP-ALF并尽早启用NAC治疗对APAP-ALF患者的结局及预后具有重要意义。研究发现在APAP的氧化代谢过程中,由肝脏的细胞色素P450形成APAP-蛋白加合物,当肝细胞破裂时,APAP-蛋白加合物被释放到外周循环中,因此对血浆APAP-蛋白加合物的快速检测将有助于早期使用NAC并进一步改善APAP-ALF患者临床结局。

对于非APAP所致的ALF,NAC也同样起到一定作用,Nabi[10]和Lee[11]的研究表明,NAC在治疗DILI因素导致的ALF中能够提高患者的总生存率及TFS,此外也有研究表明,NAC治疗能够提高DI-ALF患者TFS、移植后生存率并缩短住院时间[12]。此外,Rao等[4]的研究对1998—2008年和2008—2018年两个时期的DI-ALF患者进行对比分析发现,近10年患者TFS显著高于前10年(38.7% 比23.5%,P<0.01),同时NAC的使用率也显著升高(63.9%比19.4%,P<0.01),提示其预后的显著改善可能与NAC的使用有关,进一步证实NAC治疗对非APAP-ALF患者有一定的益处。然而,目前使用NAC对DI-ALF进行干预的研究相对较少,由于缺乏证据和在研究中发现的局限性,因此仍需进行严格的前瞻性临床试验及密切的随访进一步评估NAC在DI-ALF患者临床治疗中的作用及其安全性。

除了NAC之外,糖皮质激素对DI-ALF也具有一定的治疗效果。糖皮质激素有多种作用,包括稳定溶酶体膜,减轻肝脏非特异性炎症,减少肝细胞免疫损伤,改善全身中毒反应等。目前研究表明,糖皮质激素对具有自身免疫性肝炎或超敏反应特性的ALF患者有益,或在造血干细胞移植导致的肝窦阻塞综合征的ALF患者有益。研究表明针对重症倾向的DILI患者,早期使用小剂量激素治疗能够有效地抑制炎症反应、保护肝细胞膜,可较快控制病情发展,缓解症状,降低重症肝炎发生率[13]。然而,目前仍缺乏糖皮质激素在DI-ALF中的前瞻性临床研究,因此应进一步开展相关研究从而对治疗的适应证、治疗时机、治疗剂量及疗程等深入探索,为临床DI-ALF治疗方案的制定提供理论依据并指导临床实践。

五、DI-ALF的预后判断及研究进展

DI-ALF的预后很差,APAP-ALF可迅速演变为多器官衰竭和死亡,而非APAP所致药物性ALF进展则相对缓慢,但预后更差,未移植病死率接近80%,目前DI-ALF的重症化机制尚不明确,大部分患者需要考虑进行紧急肝移植治疗,因此肝移植前对患者进行预后判断对临床决策制定非常重要。目前已建立了一些模型来预测DI-ALF患者的死亡率及TFS,同时一些用于ALF预后的评分系统也适用于DI-ALF。最早建立的ALF的预后预测模型是国王学院标准(King’s College Criteria, KCC),KCC也是最广泛应用的判断ALF的预后模型,该模型根据不同病因(APAP和非APAP)来预测DI-ALF患者的死亡率,纳入包括患者年龄、凝血状态、血清肌酐水平和肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)程度等指标,具有特异性高、适用性强等优势,然而其同时也具有缺乏敏感性的限制。除KCC模型外,终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)是另一种预后评分系统,虽然MELD评分最初是为了预测肝硬化患者进行肝移植后的3个月死亡风险,但研究显示其在预测非APAP-ALF患者的病死率方面优于KCC评分[14],其对DI-ALF患者的预后预测方面仍需进行深入研究。

除KCC评分、MELD评分外,美国ALFSG也开发了相关的预后评分系统[15],ALFSG PI模型通过纳入HE程度、ALF病因、血管加压素使用、血清胆红素和INR指标来预测21 d的TFS,其受试者曲线下面积为0.843,预测效能显著高于MELD(0.717)评分及KCC-APAP(0.560)和KCC-非APAP(0.655)的评分,且具有较高特异性,然而其在对由于有利病因导致深度昏迷的ALF患者的预后预测中表现较差,可能会高估肝移植的必要性,因此仍需进行深入研究以对不同病因分层中的模型预测能力进行改进。

除预后预测模型外,一些研究还报道与DI-ALF的预后相关的预测指标,这些研究对血清生物标志物与DI-ALF患者预后预测或与现有预后预测模型相结合,提高了预测DI-ALF患者肝移植必要性及临床结局的能力。David等[16]在两个独立APAP-ALF患者队列中发现,趋化因子CXCL14是APAP-ALF不良结局的早期预后标志物,同时与MELD评分进行对比发现,CXCL14在对APAP-ALF患者生存结局上的预测优于MELD评分,研究构建了CXCL14联合MELD的预测模型,其预测效能显著优于两者的单独预测水平。Raymond等[17]发现,接受肝移植或住院21 d内死亡的APAP-ALF患者循环氨基甲酰磷酸合成酶1 (Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, CPS1)值显著高于自发存活的患者,同时发现在APAP-ALF患者中,使用血浆CPS1水平联合ALFSG的预测模型能够显著改善ALFSG PI对患者21 d TFS的预测效能,同时显著优于MELD评分。对于非APAP的药物所致ALF患者,研究证明,无论是APAP还是非APAP引起的DILI,患者肝脏和血清中的半乳凝素-9水平均高于对照组;通过以690 pg/mL为界值的血清半乳凝素-9水平,可以对患者非肝移植存活率进行分层[18]。目前已建立的预后模型及最新的DI-ALF相关标志物见表1和表2。

表1 DI-ALF预测模型及标志物

表2 DI-ALF预测标志物

虽然目前已建立了多种预测模型对ALF患者临床结局及预后进行预测,但对于非APAP药物导致的ALF预后判断,国际上缺乏相关研究。近期,笔者所在团队开展了一项多中心非

APAP药物因素所致ALF的队列研究[19],纳入了目前全球最大的药物性肝衰竭研究队列。通过对482例非APAP药物导致的肝衰竭患者进行筛选和分析,涵盖了药物类型、临床指标、并发症等多个方面,研究发现纳入患者中因单独应用或联合应用HDS导致ALF占比高达57.01%,再次提示应对HDS所致DI-ALF引起重视。此外,研究基于容易获得的临床数据,通过回归分析纳入了人工肝应用、NAC治疗、血管加压素使用、INR及HE分级等指标,构建了预测非APAP药物导致ALF的新的DIALF-5列线图模型(见表1),且其在第7天、第21天、第60天和第90天对TFS的预测中均展现出良好的预测效能。此外,研究发现DIALF-5模型在预测非APAP引起的药物性肝衰竭方面明显优于KCC和MELD评分模型,差异具有统计学意义。与ALFSG模型相比,新的DIALF-5模型具有相同的预测效能,但ALFSG模型只能预测21 d的无移植存活率,而新的DIALF-5模型则能预测不同时间点的无移植存活率,因此具有更高的预测准确性和更广泛的适用性。

四、小结

DI-ALF是一个涉及多学科的复杂疾病,目前仍有许多问题尚待解决,例如发病机制的研究尚缺少进展,涉及药物代谢、氧化应激、线粒体损伤等方面;此外临床研究方面主要包括不同DI-ALF的早期鉴别及治疗以及新型特异性标志物和新的预后预测模型的临床应用等尚待深入验证。近年来,HDS在非APAP药物性肝衰竭的比例不断增加,且其无移植存活率更低。因此,提高无移植存活率成为治疗DI-ALF的主要目标。对那些因非APAP药物导致的ALF,及时判断预后,对预后不佳的患者及时给予紧急肝移植治疗,可以及时挽救患者生命。预后预测模型的构建则应进行大样本临床队列的真实世界研究以验证其预测效能,同时应加强对药物代谢相关机制及DILI宿主特异质性的深入研究,有助于阐明DI-ALF更为深入的发病机制,为DI-ALF提供新的诊断思路和治疗策略,从而有助于对临床DI-ALF患者的救治。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。