基于“药邪理论”浅析激素性股骨头坏死病机

周长安 黄 琼

（1.湖北民族大学医学部，湖北 恩施，445000；2.淄博市高青县中医医院骨伤科，山东 淄博，256399）

激素性股骨头坏死（Steroid induced Avascular Necrosis of Femoral Head，SANFH）是指高剂量激素（Glucocorticoid，GC）导致股骨头活性成分(髓系造血细胞、骨细胞、脂肪细胞)死亡的病理过程[1]。SANFH患者每年大约有20万例，且呈上升趋势；激素、类固醇的使用是SANFH的常见原因[2]。主要临床表现为髋部剧烈疼痛、跛行、屈伸活动不便、髋关节功能障碍等[3]。SANFH在中医古代医籍并无记载，根据临床症状可归为“骨痹”，进一步发展成为“骨痿”“骨蚀”；骨痹则疼痛不已，骨痿则无力而行动艰难，骨蚀则骨质坏死而不用[4]。该病的发病机制复杂，目前较为成熟的有血管内凝血学说、骨代谢学说、脂质代谢学说及骨内高压学说等，具体发生发展机制尚未完全阐明[5]。

大剂量或长期服用GC导致“药邪”积存于筋脉、骨骼中，气血运行不畅，久而血瘀、痰浊凝滞脉络，进而导致筋骨失养，筋骨退行性改变，以至骨关节疼痛，形成骨痹，最终发生股骨头坏死[6]。本文从中医“药邪”理论入手，阐述SANFH的中医病机，为日后实验验证及临床治疗提供思路。

1 “药邪”概述

“药邪”属于中医病因学说。金·张从政《儒门事亲·卷六·痿四十七》言：“先去其药邪，然后及病邪”，提出了“药邪”观点[7]。盖国忠教授[8]指出：“药邪”为药物使用过程中的不当，药物产生对人体生理生化功能的紊乱反应，导致形体结构破坏……气血运行不畅等；临床表现为不良反应、毒性作用、过敏反应等。随着现代医学不断发展，对各类临床治疗药物的不良反应认识不断加深，也丰富了“药邪”理论当代内涵。

2 “药邪”与GC

GC是由肾上腺皮质束状带产生，具有调节生长发育、代谢、免疫等功能[9]。药理学上其具有强大的抗炎、抗休克、抗过敏及免疫抑制等作用，广泛应用于各临床科室[10]。但长期大剂量及不适当使用均会产生严重不良反应和多种并发症。如医源性肾上腺皮质功能亢进；诱发或加重局部、全身感染；骨质疏松、伤口愈合迟缓等[9-11]。在骨病上，张莉莉等[12]对我国全身应用GC药物致骨质疏松Meta分析发现：GC相关骨质减少的总患病率为38%；用药时间超过12月的人群骨质疏松患病率显著高于不足12月的患病率。大剂量及不当使用GC，使药物在人体不断累积，进而产生非治疗作用，引发其他系统疾病，反成为人体致病因素，成为药邪，侵害人体，内生他证。

3 SANFH中医病机

药邪侵袭机体，耗血耗气，血瘀渐成；瘀而阻滞生热，热伤津液，炼液为痰，痰浊内生；内攻脏腑，久致脾、肝、肾等脏器受损，则气血亏虚，肝肾不足，脾失健运；聚湿生痰，痰湿蕴结，流注关节，胶着粘滞，日久则痰、瘀互结，阻于骨骸、经脉，筋骨失荣，骨肉不相亲，乃至骨枯髓空，发为本病[6]。

3.1 气血凝滞，气滞血瘀

《素问·调经论》指出：“人之所有者，血与气耳”且“血气不和，百病乃变化而生”。GC作为药邪，耗气伤筋动血，致气血运行不畅，血行迟缓、气滞血瘀，日久瘀血阻滞于局部，出现“不通则痛”“不荣则痛”。《素问·阴阳应象大论》云：“气伤痛，形伤肿。”何晓铭等[13]通过回顾性研究发现，SANFH患者的症状、体征、舌脉表现上：舌紫暗、弦脉、痛有定处、夜间加重、刺痛、腰膝酸软、舌下络脉迂曲等；胀痛、刺痛是较常见的疼痛性质；疼痛部位主要集中于髋部，疼痛部位固定。符合气滞血瘀证疼痛表现。

现代医学研究表明，股骨头血供最重要的结构成分为股骨头骨微血管内皮细胞，其在维护血管的功能、保障股骨头正常供血有重要的作用[14]。GC导致全身血管处于高凝状态；早期的机制可能包括血管损伤、凝血功能障碍等，但最终是无法将营养物质输送到股骨头，导致骨缺血和坏死发生，进而导致骨死亡[15]。GC抑制骨微血管内皮细胞增殖，诱导骨微血管内皮细胞发生凋亡，抑制局部血管新生，使局部血供不良；且长期、大剂量的使用导致股骨头微血管密度降低，影响局部微循环，使微循环交换面积不足，进而骨组织缺血缺氧而发生SANFH[16]。李慧英教授[17]认为，超生理剂量的激素应用可致患者肾气亏虚……气虚久之则无力推动血液正常运行，进而血停而瘀生。而气滞、血瘀又互为因果，瘀血反之又可加重气机阻滞。气血运行不利，脉络瘀血闭阻，骨骼的生长发育和新陈代谢失衡，最终导致骨坏死[16]。

3.2 津液失调，痰瘀互结

津与液都是人体正常水液；生理状态下，润泽肌肤、筋骨，滑利关节、濡养脑髓。《灵枢·痈疽》曰：“津液和调，变化而赤为血。”津血互生，相互影响。SANFH患者气血凝滞在先，血瘀局部，久而积瘀生热；热灼津液，炼液为痰；痰浊凝滞局部，气机不畅，血行不佳。《诸病源候论》云：“诸痰者，此由血瘀壅塞……故能痰也”，指出“痰瘀同病”。痰浊又进一步阻碍气血运行，痰壅筋骨，粘滞不通，瘀于局部，致血瘀状态；“瘀”“痰”胶着，互为影响，久之痰瘀互结，筋骨失去濡养，则发“骨痹”。

临床上应用GC可导致患者脂代谢紊乱和高脂血症[18]。患者因瘀致痰，痰影响气血运行而生瘀，痰浊瘀阻，影响气血运行，与脂质代谢异常机制有相似性。GC可诱导多能骨髓细胞分化为脂肪细胞，脂肪沉积在髓质窦中产生填塞效应，减少血液循环，影响到软骨下骨的血液供应，进而引起骨坏死；还会影响肌成纤维细胞产生的胶原蛋白数量，进一步降低毛细血管生长，导致股骨头内反复髓内出血[1]。过量的脂肪细胞还可诱导血液高黏滞综合征，导致股骨头血液灌注减少；脂质沉积打破骨内微循环平衡，导致成骨细胞缺血缺氧，继而引发股骨头病变[19]。GC亦使成骨细胞突触丧失正常功能，导致成骨细胞自我修复和重建减弱，使力学信号不能及时传递，进而导致骨小梁微骨折和股骨头塌陷，最终形成SANFH[18,20]。

3.3 药邪内舍脏腑，损肝脾肾

GC进一步侵害人体，导致肝脾肾三脏受损，肝虚则藏血不足；脾虚则无力运化气血，肾虚则生髓滋养之力下降；濡养之力下降，久则骨骸失养失荣，发为“骨痹”“骨痿”。痹而疼痛、萎而无力难行。《灵枢·经脉》提到：“足少阴气绝，则骨枯……骨肉不相亲……骨先死”。《灵枢·刺节真邪》篇中提到：“虚邪之入身也深，寒与热相搏……内伤骨为骨蚀”。药邪日久侵袭，久而入络入脏腑，导致机体元气亏虚，推动无力，瘀血难化，精营不达，骨失濡养。《医林改错》中提出：“元气既虚……血管无气，必停留而瘀”。

邪气内舍脏腑，伤及根本，元气亏虚。在细胞层面，与GC影响骨细胞的凋亡与自噬机制相似。GC对骨骼系统可抑制成骨细胞分化、促进成骨细胞及骨细胞凋亡、降低骨转化、延长破骨细胞寿命[21]。临床上，SANFH患者的股骨头出现“新月征”，附近骨质发现凋亡骨细胞。研究表明，GC可以通过凋亡途径发挥其炎症作用[15]；通过Fas信号通路介导的，导致FAS相关蛋白的招募，如与caspase-10相互作用，刺激凋亡。LU S Y等[22]研究表明：GC诱导的成骨细胞自噬与SANFH发病密切相关。GC通过诱导成骨细胞自噬相关蛋白和内质网应激相关蛋白的表达，进而激活自噬和内质网应激，促进细胞凋亡[18,22]。

药邪侵蚀人体为主因，“瘀”“痰”内生，内伤脏腑，而肝、脾、肾受损，又使气血、水液运化不佳，化生痰浊、瘀阻，相互影响，使骨骸失养，发生“骨痹”，促进SANFH发生与发展。

4 中医药防治

基于痰瘀互结，脏腑受损病机。治疗上，临床以行气、祛瘀、化痰、补肾为基本治法[3]。郭楠等[11]基于数据挖掘得出，临床治疗中药、中成药等以补益肝肾，滋阴降火为主，兼顾痰湿瘀血等病理产物，标本同治。临床上，补肾强骨类、活血化瘀类中药对SANFH治疗取得了良好的治疗效果[23]。活血化瘀类中药可改善SANFH患者血液流变学指标，改善股骨头微循环，促进坏死骨组织修复[16]。如红花（红花黄色素、红花醌苷）能有效降低血瘀模型小鼠的血栓长度；延长凝血酶及凝血酶原的作用时间，抗凝血和抗血栓形成，从而改善微循环[24]；另有实验显示，羟基红花黄色素A能减轻大鼠膝关节炎症反应，降低炎症因子（IL-2、IL-1β）水平，减轻滑膜细胞和软骨细胞水肿[25]；还能促进骨矿化，抑制骨吸收，逆转GC所致骨质疏松。桃仁有扩张外周血管，增加器官的血流量、抑制血小板聚集、抗凝血、抗血栓、抗炎等作用[26]。时利军等[27]实验证明，淫羊藿苷通过干预PI3K/Akt信号通路影响相关骨性细胞的增殖、凋亡；增加股骨头微血管内皮细胞成血管。李慧英教授[17]临床自拟“三补一活”方（淫羊藿、骨碎补、补骨脂、川芎），治以补肾阳，强筋骨，行气活血，改善早中期SANFH患者髋关节疼痛、局部水肿积液，效果明显。

5 小结

临床上，较高的SANFH高致残率导致了劳动能力丧失、失业，对患者、家属和社会构成了经济负担。如治疗不及时，可逐渐导致终身残疾。GC使用不当占主要原因。由于早期症状不明显，而超过3/4的患者被诊断为晚期SANFH[28]。多数患者需要接受半髋、全髋关节置换，手术价格高昂，且易合并术后并发症，如下肢深静脉血栓、术后感染和局部肿胀等，加大了患者的治疗难度和风险及术后恢复[29]。因此早期诊断和干预是延缓病情进展、改善预后的关键。中医药治疗重于辨证论治，依据不同证型，更加有效的专攻治疗，不仅能恢复人体机能，且能避免GC带来的诸多药物副作用，又能防止引起药物依赖性，有利于术后恢复。中药治疗效果显著，从整体出发、辨证施治、标本兼治，有效率高、术后促进恢复、安全可靠的优势。动物实验研究结果表明，加强中药使用对SANFH治疗效果良好，可以改善骨代谢指标、炎性免疫指标、改善股骨头形态；增加下游成骨基因的表达，增加骨髓间充质干细胞成骨分化；改善成骨细胞与破骨细胞骨代谢平衡；上调血管内皮生长因子表达，进而产生治疗作用[30-31]。

本文基于“药邪”理论及现代实验研究，总结了SANFH发生发展的病机。大剂量、长期GC导致“药邪”影响气血运行，气滞血瘀痰凝，筋骨失养，最终发生坏死。但SANFH机制复杂，今后将进一步用理论指导临床，发挥中医药优势。