药品生产技术转移中质量管理的探讨

潘凯 张久锋 孙小咪

现阶段，我国已经高度强调药品质量和治疗效果的一致性提升，药品技术转移得到药品生产单位和行业监管部门的更多关注，尤其是制定药品上市许可持有人体系。药品生产技术转移，主要是药品通过实验室分析开发直到车间生产转移的全部过程，是药品生命周期中的关键环节和重要节点。针对企业来讲，技术转移是复杂的系统性工程，与多个部门、多种机构甚至是多家企业相关，且涉及大量资金投入、人员投入、资源投入，并不是一朝一夕便可以完成的。怎样强化药品生产技术转移期间的质量管理，不但关联着药品生产效率，还关联着药品行业的发展趋势。相关人员应该对药品生产技术转移的过程进行规范化整合，分析药品生产技术转移相关不确定因素，加强药品生产技术转移综合质量[1]。

1 药品生产技术转移基本概述

技术转移，被理解为药品生命周期管理的关键组成，此过程是药品生命周期体系中比较关键的环节，应备受管理和重视。药品质量，以设计以及生产过程为主要影响因素，设计关节到生产环节都需要生产技术的强力支撑。药品生产技术转移，是实验室管理的要点；药品生产技术转移的科学性，能够提高药品生产质量：药品生产技术转移期间的药品质量要足够稳定和规范。从药品生产周期的视角进行分析，生产技术转移阶段是对新药以实验室研发模式转移为商业化生产模式，应从根源上加强质量管理。因此技术转移应结合方案安排知识深厚的工作者实施工作，顾及药品开发、药品生产以及药品质量管理的每一个环节。由此最大化控制技术转移变更的不确定性，显著减少变更药品管理所致的风险，生产高质量药品。

与商业化进行药品生产进行比较，药品生产技术转移阶段药品生产主要涉及的特点如下：首先，药品生产技术转移的过程体现非商业，药品生产批量没有被充分明确，还应该结合生产具体情况对药品生产工艺进行确切研究。与商业形式互相关联，药品生产技术转移呈现显著不确定特征，现有药品生产质量管理规范（GOOD MANUFACTURING PRACTICES，GMP）是满足批量生产需求，内在工艺参数与质量管理点都能够被检验；其次，商业生产模式成功概率较生产技术转移低，不可预见性比较明显[2]。早期研究过程没有全方位凸显药品生产技术转移要点，出现变更的可能性较高，转移阶段工艺检验会呈现偏差现象，不能规避工艺自身情况，所以要整合工艺流程；最后，药品生产技术转移应关注项目研发到落地的全部环节，针对性开展质量管理项目，结合变更程序完善生产技术转移的控制点内容，动态调查和记录。此阶段的发展和商业化生产之间有一定不同，要更多强调药品技术转移的规范化运作。

2 药品生产技术转移质量管理相关问题

纵观药品生产技术质量管理的实际情况，部分制药企业并没有全方位意识到药品生产技术转移的变更管理重要性，甚至体现出盲目化监管的局面。在药品生产技术转移凸显异常情况，生产车间和药品技术单位的工作者会针对性调整技术转移计划，然而由于制药企业没有规范化进行生产技术转移变更方案调整，以商业化的变更GMP 管理工具应用表现为不合理现象，引出变更处理效率不高，没能全面反馈给对应工作者，变更的关键内容没有被完整化记录，降低生产技术转移的有效性[3]。所以要把生产技术转移项目进行科学管理，增加质量管理力度。以项目多个阶段为基础点加以分类，第1 种情况是项目实施过程有调研不够深入的情况，造成产品质量以及标准差别逐步增大；第2 种情况是明确项目方案的过程，缺少科学性评估干预，应急预案的建立质量不强；第3 种情况是项目实施结论，计划变更的调整有一定随意性，没有真正和项目沟通方案互相匹配，无法从根本上处理实际的问题；第4 种情况是项目完成缺少深层原因的广泛研究，对于生产工艺质量管理指导的意义难以保障。

3 药品生产技术转移的质量管理有效措施

3.1 规范管理人员与设备设施

在生产技术转移的实践中，人员管理是一个重要内容。从药品生产技术转移的形式进行研究，第1 种形式是企业自主研发，第2 种形式是申请人与合同生产机构互相交流落实生产。前者更多表现为申请者属于生产企业的研发人员，生产上市药品的过程中，要体现出技术转移的作用，企业药品生产质量管理的机制应该得以构建，充分实现研究开发和技术转移。因为药品生产技术转移体现出一定不确定性，在生产设备和环境有所变化的过程中，很容易有偏差问题[4]。后者是通过委托生产机构进行药品生产的过程，由于场地以及人员存在差异性，申请者和受托方都要进行书面协议的签署，并且明确双方人员的职责权限，以免有职责分配不够清晰的问题。在设备设施的规范管理中，相关人员应该在项目实施之前，准备好可以供药品生产的厂房，检验设施设备性能，促进生产项目能够大批量运作。通常而言，药品生产技术转移应基于商业化的视角融入生产体系内，变更结束的生产批量会显著增大，每一个专业工作者都要动态评估变更方案的可靠性和可行性，尤其是思考产品质量是否会受到影响。在此阶段还应进行设施设备的管理、空调洁净管理，还应该了解清场清洁诸多要点，思考共线生产造成的标准体系不规范问题。形成完整的设施设备管理机制，过程性开展风险评估，以免存在交叉污染的现象，特殊的如果设备必须满足专用生产条件，要保障专用性。对于不能回避共线生产的情况，药物及时评估产品的药理活性和致敏性，梳理清洁操作流程，以清洁验证的模式评估药品生产技术转移需要使用设备设施的性能，设定清洁管理方案尤为必要，影响到转移结果是否真正与标准要求相匹配。

3.2 科学管理物料和生产过程

实际的药品生产技术转移，要合理进行物料选取，需要结合科学管理的理念保存和使用物料，创设采购、检验和放行一体化的管理体系，尤其是相同类型物料在转移之前以及转移之后出现生产厂家变更的情况，要密切结合管理流程，落实质量考察。以控制不相同物料有混合或者差错的问题，应该完善物流编码管理环节，任何物料都应该添加对应代码，结合物料的名称信息和代码信息完成定位管理。药品生产技术转移，一旦涉及中间体的存在，便应该围绕物料名称和代码梳理生产现场的信息，规范化管理物料数据，作用在原有包装材料保存和发放的实践中[5]。药品生产技术的转移，中间体应创设台账管理环节，准确进行取样和检查。并且工作者要思考药品生产技术转移的工艺检验环节，原有材料配方用量并没有科学明确时，企业依旧要开展针对性的物料质量检验。和商业化生产互相关联，准确落实物料平衡管理。另外是生产管理，药品生产转移应明确最终目标，也就是检验支付转移的可操作性，提高生产质量。生产实践中，需要组织相关人员加入培训，在满足培训标准的前提下上岗实践，体现操作过程的正确性和规范性。操作涉及对应的规程，每一项操作环节都要避免产生污染的情况，尤其是一旦发生变更问题，应该在满足变更条件的情况下规避偏差现象，降低生产操作的失误。药品生产技术转移，相关人员还要分析产品工艺参数，确切监督和管理产品质量，通常而言药品生产技术转移阶段，生产方要多次检验相同类型产品，直接统计产品工艺参数，了解转移结束后受托生产方的工艺是否可靠，提高药品生产的质量。深层次分析药品的生产属性，保障工艺参数能够达到规定范围，完善工艺规程的结构体系，以免由于生产工作者变化造成产品质量不同[6]。促进药品生产的顺利进展，每一个人员之间都要及时沟通和交流，对关键的工艺参数进行全方位规划，推动药品生产技术的高质量转移。

3.3 有效进行质量控制

质量控制是药品生产技术转移管理的关键点，需要结合药品生产制造的每一个环节，明确生产工序。在出现中间产品之后，建立与此相关的产品质量标准，对内在的产品进行抽样检查，分析中间产品的质量，若存在质量问题，应该规范化处理和解决。并且留样管理中间产品，动态分析这些产品在保存中是否有质量问题，便于后续的生产与实践。留样数量要满足3 倍的检验用量，结合GMP 管理原则选取最小包装，在包装规格指数比较大的情况，要换取小规格的包装模式。然而药品生产技术转移阶段，一旦有包装规格更换的形式，便需要对最小包装进行留样管理[7]。中间产品的留样管理上，应该在药品注册申请得到批准的情况下保存一定时间。药品生产技术转移，相关人员还应该稳定性考察，结合商业化产品基本属性，考察的项目应该动态凸显产品质量，尤其是药品的包装和药品的保存条件。

3.4 合理转移分析方法

要想提高药品生产技术转移的效率，要合理转移分析方法相关的转移过程涵盖药品检验、清洁研究等多个项目。现阶段在科学技术日益进展的背景下，全新的药品研究方法已经得到发展，严格要求了药品生产现场检验的质量[8]。为此要加大力度进行药品生产检验，转移方法运用之前，技术转移项目组每个人员都要设定药品检验的方案，保障药品生产的质量达到规定标准。转移之前还应该分析数据变化的可控范围，不要有分析方法转移大于标准规定的情况，保障药品生产技术转移的过程得到有效调节[9]。除此之外，相关人员还应该及时构建监管机制，按照动态监管的思路进行质量管理，出台药品生产技术转移的监管标准，围绕药品生命周期的环节，把生产技术转移效果和商业化的GMP 管理效果进行比较，研究药品生产技术转移是否有偏差的可能性[10]。加大力度进行监督管理，以免有生产因素造成药品安全管理质量不佳的现象出现，及时革新药品生产技术转移思路，把监督管理和指导密切融合[11]。转移方和接收方要深入分析法律机制，判断两者在生产技术转移拥有的权利以及义务，学会利用法律的约束促进药品安全生产，满足法律法规的检验标准。全方位体现药品生产技术转移的监督职能，相关人员要结合检查情况进行针对性分析，特别是转移生产方案和生产工序，确切进行实验室的准备[12]。药品生产技术转移的生产检查，研究设备设施和包装入库等多个环节，为企业的权益保障提供支持条件[13]。还应该充分研究药品生产的数据和信息变化，使得药品技术能够顺利生产和运行，提高管理的综合效率。

综上所述，国内外药品转移技术已经得到诸多人员关注，需要参考的技术转移案例数量逐步增加。在我国仿制药以及治疗效果一致化发展、国家总体采购等政策逐步实施的过程中，药品生产技术转移活动能够在今后频繁化实践，质量管理必要性越来越凸显出来。针对药品生产技术转移过程，本质上是多个专业以及多个部门一共评估实践的体现，并不能在短时间完成。制药单位要创设药品生产技术转移的管理计划，避免在技术转移中出现问题。高质量的技术转移活动能够在一定程度上控制成本，减小投放市场平均时间，降低重复劳动。主动促进药品生产技术转移，强化质量管理，不仅可以加强制药单位的综合管理质量，还可以提升操作者的素质和能力，延伸工作者知识视野，从而在根源上提升药品管理水平。