基于数据挖掘探索徐志瑛治疗特发性肺间质纤维化迁延缓解期用药规律

肖 颖 徐志瑛 何煜舟 王新华 苏建明

特发性肺间质纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性纤维化性间质性肺病，表现为呼吸困难和肺功能进行性恶化，容易发生气胸和纵隔气肿，预后较差，确诊后未经治疗的中位生存期仅为3～5 年[1]。随着病程进行性的不可逆发展，必要时需考虑肺移植[2]。徐志瑛教授年均诊治IPF 病例约100 例，对于IPF的诊治独具特色，将患者分为急性发作期和迁延缓解期进行个体化论治，改善了患者症状及生活质量、客观上延长了患者生命。本研究收集、整理其治疗IPF 迁延缓解期处方，探讨用药规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取浙江省中医院2019 年9 月至2020 年12 月就诊于徐志瑛教授门诊的IPF患者42 例，收集中药处方49 首。

1.2 纳入标准 （1） 符合2018 年ATS/ERS/JRS/ALAT 联合发布的IPF 诊断标准[3]；（2）符合徐志瑛教授对于IPF 分期论治中的迁延缓解期，中医辨证为肺脾气虚、肺肾两虚[4]。

1.3 排除标准 （1）严重心脑血管疾病、造血系统疾病等严重原发病或精神病者；（2）合并肺心病、呼吸衰竭的患者；（3）妊娠和哺乳期妇女，及已知对本试验用药成分过敏者；（4）依从性差，不能依照要求医治或自行中断医治者。

1.4 中药名称规范 根据2015 版《中国药典》[5]及新世纪第二版《中药学》[6]为标准。没有注明炮制方法的药材如白芍、白术、麻黄等以生品计入，针对同一药材有不同名称表述，在不影响药物功效主治的情况下，对这些药物名称进行统一规范处理。见表1。

表1 中药名称规范

1.5 数据分析 借助“中医传承辅助平台（V2.5）”，录入49 首迁延缓解期的治疗方剂，建立IPF 迁延缓解期的数据库。选择“频次统计”，得出药物使用频率高低排序；选择“组方规律”，得到药物组合频次，其中将“支持度”（药品出现在数据库方剂里的频次）定为10、20、30、40，“置信度”定为0.8（药品之间关联性≥80%），然后选择“用药模式”“规则分析”和“网络展示”得出上述药品组合的配伍规律，找出核心配伍；选择“新方分析”，利用熵聚类分析，继而通过“提取组合”选项，得到新方组方，其中将相关度设置为8，惩罚度设置为2。

2 结 果

2.1 频次统计 输入的49 首方剂中，共获得158 味中药。其中出现频次≥20 次的有12 味，位于前5 位的药物分别有化痰止咳平喘药、清热药以及补虚药（见图1）。药物四气以寒温平为主，五味以苦辛甘为主（如图2），归经集中在肺脾胃肝经，见图3。

图1 高频药物频数柱状图

图2 药物的四气五味雷达分布图

图3 药物的归经雷达分布图

2.2 组方规律 依次列举了支持度个数为10、20、30、40 时得到的药物网络化展示（见图4）。由于药物之间关联度较强，设置最低支持度10，最小置信度0.8，对药物进行关联规则分析，得到治疗IPF 迁延缓解期的核心中药组成为：党参-浙贝母-半夏-丹参-桔梗-连翘-厚朴，见表2。

表2 IPF 迁延缓解期用药组合聚类分析结果（支持度个数10，置信度0.8）

2.3 新方分析 通过熵聚类分析得到IPF 迁延缓解期的聚类结果73 条，提取组合得到潜在组合10 个（见表3）。可配伍成治疗IPF 迁延缓解期新方5 个，见表4。

表3 核心组合分析结果

3 讨 论

IPF 是呼吸系统的难治病，该病发病初期常有上呼吸道感染的症状，常规胸部CT 等检查无特异性，易误诊为支气管炎，从而失去早期激素治疗的机会，待其进入纤维化阶段，此时采用糖皮质激素、抗炎等药物难以奏效，且继发感染机会增加。纤维化是终末期器官衰竭及慢性疾病导致死亡的主要原因，最常见的肺纤维化是特发性肺纤维化，从外围区域逐渐向内发展，最终影响整个肺部导致呼吸衰竭而死亡[7]。

图4 IPF 中药组合网络化展示

注：IPF 为特发性肺间质纤维化

3.1 辨证论治，善调阴阳 徐老师将此病分期论治，认为迁延缓解期以肺脾肾虚损，伴痰热湿堆积为主要病机[8]。《黄帝内经·痿论》指出：“肺者，藏之长也，有所失亡，所求不得，则发肺鸣，鸣则肺热叶焦。”“鸣”表现为咳嗽，而迁延缓解期久咳，“肺不病不咳，脾不病不久咳，肾不病不咳不喘”，此三脏俱损，肺金克肝木，肝主疏泄功能障碍，病邪乘虚反复侵袭，则内外病理产物堆积逐渐发展为慢性虚损性疾病。药物四气频次前3 位为寒、平、温，《素问·至真要大论》云：“寒者热之，热者寒之”，徐老师在遵循古法的同时，对迁延缓解期辨证施治，少用大寒大热之药，善用平和之药。药物五味前3 位为苦、甘、辛，《黄帝素问直解》中指出：“肾濡欲坚，坚之即所以补之，故用苦补之。”《素问·脏气法时论》谓：“脾欲缓，急食甘以缓之”，则苦、甘两味针对脾肾之本补之，佐以辛散，“能散能行”，即具有发散、行气、行血的作用，将痰、瘀、热等邪排出体外。因此位于前5 位的药物分别是化痰止咳平喘药、清热药以及补虚药，补虚药修复受损脏器，再配合化痰祛湿活血引邪外出，用药平和调理阴阳，达到治疗目的。

3.2 法天象地，用药灵动 输入的49 首迁延缓解期方剂中，共获得158 味中药。其中出现频次≥20 次的有12 味，表明徐老师用药集中，有个人用药喜好。在处方关联规则中提取出核心配伍：连翘-浙贝母-清半夏-丹参-桔梗-厚朴-党参。徐老师认为，IPF 迁延缓解期病机特点是正虚为主，瘀血、痰、热贯穿疾病始终，其治疗也应着眼于祛痰豁痰、清热逐瘀，先祛其邪，缓行补益。连翘，历代医家称其为“疮家圣药”，质轻，能入肺，形似心，宣肺清心利尿。桔梗，辛微温，排脓疡瘀血，以通为补而利五脏。半夏产于四川及江浙一带，夏天正中收成，根成于秋，具有燥金之气，半夏又名“水玉”，涤痰祛水，祛除至高之水，水生万物，亦水生痰湿瘀，去水即荡涤邪之本。丹参，味苦、微寒，自古言丹参一味抵四物，此药攻补兼施，祛瘀养血活血，血为气之母，从根本出发调畅气机。厚朴，味厚入脏，下气治久咳。综上，连翘疏风散结散热，丹参凉血逐瘀，浙贝、桔梗宣肺化痰，半夏降气肃痰，升降平衡，而党参甘平入脾肺，补气补血生津，诸药合用，促使阴阳平衡和升降出入自由，协调身体气机。现代药理学提示连翘有广谱抗菌作用，对IPF 迁延缓解期反复合并细菌感染治疗有效[9]。现代研究发现，丹参中的丹酚酸B 通过抑制炎症细胞浸润、肺泡结构破坏和胶原沉积，具有较强的抗炎和抗纤维化作用。此外，丹酚酸B 通过抑制smad 蛋白依赖性信号通路和smad 蛋白非依赖性MAPK 通路，抑制转化生长因子（TGF）-β 诱导的人胚胎肺成纤维细胞[10]。另一项研究发现，丹参酮ⅡA 磺酸钠显著减轻博莱霉素诱导的肺纤维化和炎症，降低TGF-β1 的表达，逆转大鼠肺中血管紧张素转化酶-2 和血管紧张素-（1-7）的产生[11]。党参中含有丰富的槲皮素，槲皮素可改善博莱霉素诱导的肺纤维化，表现为羟基脯氨酸、纤维连接蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的表达水平变化。在TGF-β处理的人胚胎肺成纤维细胞中也观察到类似的结果[12]。综上所述，丹参和党参均具有较好的抗纤维化作用。

3.3 和于数术，继承创新 我们通过系统平台软件可得到治疗IPF 迁延缓解期新方。此次整理挖掘得到潜在组方5 个，如桃仁-黄芩-茯苓-芦根，依旧遵循痰瘀热之标实，又注重了健脾祛湿。现代饮食往往过剩，当肺失治节，通调水道失利，加之饮食环境的变化，则痰湿内生，困阻脾土，运用芦根、茯苓健脾化湿，同时顾护阴液，更利于驱散内邪。同时丹参-南沙参-麦冬-佛手-陈皮，在行气活血化瘀的同时更注重养阴清虚热，迁延缓解期普遍多肺阴亏虚，加之痰瘀湿等内生热，南沙参、麦冬更注重养阴清清热，沙参-麦冬也是养阴经典药对。根据五脏生克制衡，滋肺之品兼具养肝，而沙参亦具有养肝气宣五脏风气，风为百病之长，疏风理气，而使病邪缓缓驱散。因此治疗此病此期不单着眼于肺脏本身，从五脏论治，迁延缓解期根治尚有困难，更应该做到气血通顺、阴阳平衡，提高生存周期。

4 结 论

徐老师在治疗IPF 时分期论治，针对迁延缓解期的治疗，善用清热养阴、祛痰逐瘀、益气温肾之法。中医传承辅助平台将一般统计法、关联规则、复杂系统熵方法等整合，探索用药规律、新药开发等，更贴合实际临床数据，今后我们将不断扩大样本量，挖掘临床用药规律，创新和传承中医药事业。