乳腺癌肝转移的辅助手术治疗

谢文彪

乳腺癌肝转移(breast carcinoma liver metastases，BCLM)是原病灶播散和病程晚期的表现，对其治疗一直主张视患者情况行姑息支持或以化疗/内分泌治疗为主的全身治疗。令人失望的是，对全身情况尚好者采用化疗/内分泌治疗并未取得理想的效果，全身治疗有效者最长中位生存时间仅15个月，5年生存率为3%[1]。对此类患者进行以化疗/内分泌治疗等全身治疗为主的综合治疗中，探讨以提高疗效为目的的其他辅佐治疗手段实为必要。从上世纪70年代起，即有文献报道对部分BCLM病例采用手术治疗。1997年法国Pocard等[2]对BCLM行手术切除治疗的病例进行了总结，并提出了辅助手术治疗概念(adjuvant surgery)。本文试对BCLM辅助手术治疗的依据和临床应用状况作一综述。

1 肝转移灶手术辅助治疗的依据

1.1 目前采用的不包括手术的综合治疗对BCLM疗效差 BCLM提示病灶扩散，采用全身化疗/内分泌治疗或靶向治疗理论上应属合理，但有效率仅32%，平均生存时间为4.5个月。近年采用含紫杉醇类药物的联合化疗方案，有效率虽有所提高，但平均生存时间仅提高到9～14.7个月[3]，5年生存率极低。检讨治疗策略与探讨新的治疗方法实为必要。

1.2 对肝转移灶手术辅助治疗的合理性 初诊为转移性乳腺癌的病例中，15%存在肝转移，其中1/3的病例肝脏为唯一的转移部位[1]。对仅有肝转移的病例进行手术切除，有可能使患者病情得到有效甚至长期控制。另外，级联转移是肿瘤转移的重要机制与途径，彻底切除肝脏转移灶有可能阻断肺、骨等其他部位的级联转移。

1.3 现代肝外科技术的进步为BCLM的肝脏辅助手术安全性提供了保证 由于肝脏外科技术的进步，肝脏手术现在已可无禁区地安全进行。转移性肝癌多不伴肝硬化，肝脏储备功能好，即使肝脏切除范围偏大，术后出现肝功能衰竭的几率并不大。从2000年后国外发表的BCLM行肝转移灶手术的文献(见表1)看，并发症发生率为0～26%，除1例术后死于卡莫司汀诱导的肺纤维化外，均无手术死亡病例，亦说明对BCLM进行肝转移灶的手术治疗是安全的。

表1 2000年后国外发表的部分BCLM手术治疗的并发症与病死率

※死于术后卡莫司汀诱导的肺纤维化

2 临床应用状况

BCLM毕竟属乳腺癌晚期表现，即使患者的一般情况尚可，也未必愿意接受手术治疗，医生一般也不积极推荐手术，尤其是同时并存有肝外转移灶者更被传统地认为是手术的禁忌证。加上通常认为BCLM预后极差，在治疗选择上毒副作用小的治疗往往优先于全身化疗和手术治疗，故迄今对BCLM肝转移灶行手术治疗的专题临床应用报告及各组报道的病例数并不多，病例数最多的1组也仅有85例[1]。

2.1 BCLM辅助手术治疗病例的选择标准 (1)患者一般情况尚好(PS评分正常)，肝功能正常。(2)通过术前检查和术中探查，判断肿块能彻底和安全地被切除。有学者认为，肝脏转移肿块多于4个不宜进行手术辅助治疗[9]，但亦有人认为，只要达到术中能安全彻底切除的要求，转移肿块数目多不是手术禁忌证，有对多达9个转移灶的病例行手术切除者[10]。(3)对经全身或局部治疗后肝外病灶得到有效控制的病例可进行肝脏辅助手术治疗[1，8]。一般对并存有肝外转移灶的病例不列入辅助手术治疗范围[10]。但随着全身药物治疗和局部治疗手段的进步，不少肝外转移灶能得到有效控制，故对这部分病例，仍主张进行肝脏辅助手术治疗[1，8]。对行辅助手术前肝转移灶对化疗反应差甚至进展的病例行肝切除辅助手术治疗后易发生肝内和其他部位复发，效果差，Adam等[1]不主张进行辅助手术治疗。

2.2 临床应用状况 20世纪90年代起即有对BCLM行肝脏辅助手术的专题临床研究报告，进入2000年后报道渐多。行辅助手术治疗前，大部分病例接受了全身治疗[1，4，5，9，11，12]。Vlastos等[9]倾向于先进行2～3个周期化疗，经影像学评价后手术。Selzner等[4]报道的17例中，10例于术前进行了干细胞支持的大剂量化疗。所采用的手术方法有转移病灶区肝段切除或联合肝段切除、半肝切除或扩大半肝切除。切除的肝转移灶直径最大者达17 cm[1]。术后大部分病例仍进行全身化疗或利用术中植入的肝动脉插管行术后区域化疗[5]。总体上看，对BCLM病例行肝转移灶切除手术治疗后中位生存时间25～63个月，3年生存率49%～79%，5年生存率21%～61%，明显高于单纯以化疗/内分泌治疗的患者(见表2，术后并发症与病死率情况见表1)。值得外科医师关注的是，肝转移灶切除平均10(1～47)个月后，肝内复发率仍较高，达12.9%～58.3%(见表3)。在对52例肝转移灶切除后36个月的随访中发现，乳腺原发灶腋淋巴结转移为N0～N1者残肝复发率为41%，而N1b～N2者为83%[12]。Adam等[1]对治疗的85例手术病例中的12例再度出现肝内复发者进行了再次肝切除，其中4例进行了第3次肝切除，在自首次肝切除后14～166个月的随访中，有6例无病生存。Okaro等[6]报道6例BCLM行肝脏辅助手术治疗，1例于术后44个月复发行再次肝切除，70个月后仍无病生存。

表2 2000年后发表的部分BCLM行肝脏辅助手术应用概况

表3 2000年后发表的部分BCLM行肝脏辅助手术后肝内复发情况

※16例复发，12例为全身复发，4例为肝内复发。

3 辅助手术治疗效果影响因素

注重改善生存质量，是晚期恶性肿瘤治疗观念上的一个重要进步。BCLM接受辅助手术治疗者少的原因除符合适应证的病例数少外，考虑到对患者有限生存时间内生活质量的保护也是一个重要因素。故筛选出能从辅助手术治疗中最大受益的BCLM者自然受到关注。

3.1 肝转移灶彻底切除与否 在安全的前提下将肝脏转移灶彻底切除是辅助手术治疗病例选择的基本要求。为不遗漏病灶，部分学者[1，9]在切除过程中采用了术中B超检查。81.5%～86%能做到切除后切缘镜下无癌细胞残留(R0切除)[5，12]。39例BCLM辅助手术治疗结果的单因素和多因素分析表明，切缘是影响生存的重要独立预后因素。R0切除和肉眼无癌残留(R1切除)者中位生存期分别为43个月和46个月，5年生存率分别达43%、42%，而有肉眼残留(R2切除)者中位生存期和5年生存率分别为16个月和10%[1，7]。

3.2 肝转移灶对辅助手术前化疗的反应 辅助手术治疗前BCLM病例多接受了全身或局部区域化疗。55例化疗后肝转移灶部分缓解(PR)者接受手术后中位生存期为40个月，5年生存率为42%，而10例稳定(SD)和进展(PD)患者的中位生存期分别为10个月和6个月，5年生存率分别为21%和18%，故对化疗后仍SD或PD的BCLM患者不主张行辅助手术[1，9]。BCLM为疾病播散的表现，全身治疗的重要性是不言而喻的。这在实际上也为辅助手术病例的选择提供了时间与指征。

3.3 乳腺癌手术后至肝转移灶出现的时间间隔 Adam等[1]随访的85例患者中，12例肝转移出现于原发灶治疗后1年内，73例出现在1年以后，肝转移灶切除后中位生存期分别为21个月、33个月，5年生存率均为38%，无显著差别。但Pocard等[12]对52例治疗结果的分析表明，原发灶治疗后4年以上出现肝转移者辅助手术后3年生存率为82%，而不足4年者为45%(P=0.021)，说明转移时间间隔是有意义的预后因素。其他学者的研究亦支持该结论[4，11]。

3.4 肿瘤ER/PR和HER-2的表达 激素受体和HER-2的表达状况是乳腺癌确定的预后因素。对原发灶及切除的转移灶标本进行ER/PR检测，发现原发灶ER/PR状态对辅助治疗后生存无明显影响，而肝转移灶免疫组化检测结果则发现，ER/PR阳性者的中位生存期及5年生存率仅有优于阴性者倾向而无统计学意义(ER+/-，P=0.10；PR+/-，P=0.12)，是否表达HER-2则无差别[1]。Elias等[5]对54例患者资料的研究结果显示，激素受体状态是单因素分析和多因素分析中唯一影响生存的因素，激素受体阴性者的相对死亡危险要高3.5倍。

3.5 辅助手术前是否存在肝外转移灶 传统上对并存有肝外转移灶的患者列为手术禁忌，Sakamoto等[16]对34例患者治疗的结果也证实，辅助手术前存在肝外转移灶是唯一有意义的预后因素。肝转移灶切除前存在骨、肝周淋巴结或腹腔转移灶者辅助手术后5年总体生存率仅16%，远低于辅助手术前肝外转移灶被切除或全身治疗后完全消退者(5年总体生存率25%)，更低于无肝外转移灶者(5年总体生存率43%)[1]。尽管如此，有选择的积极的辅助手术治疗后5年生存率仍优于仅采用姑息或全身治疗者。

3.6 肝转移灶数目 肝转移灶数目多少，提示肿瘤扩散的程度。Vlastos等[9]辅助手术的31例中，1例在术中见肝左叶有7个转移灶，行扩大左半肝切除以求彻底切除，但术后很快复发并于6个月内死亡。故尽管有对多达9个转移灶患者行辅助手术并取得一定效果[10]的报道，但多数学者对肝转移灶数目多者行辅助手术持谨慎态度。

4 小结

采用辅助手术治疗BCLM取得了比非手术治疗长的中位生存期与较高的5年生存率。但应看到，采用辅助手术治疗的病例是经过选择的，且各组报道的病例数不多，而短期内扩大病例数和就此进行前瞻的随机的对照研究仍困难重重。乳腺癌是全身性疾病，BCLM是疾病的晚期表现，全身治疗始终占据着重要地位，肝脏转移灶的辅助手术治疗仅是综合治疗中的一个可能有效的手段。因此，有必要对辅助手术治疗在BCLM治疗中的作用作进一步评价，审慎地选择BCLM患者开展辅助手术治疗。

[1] Adam R, Aloia T, Krissat J, et al.Is liver resection justified for patients with hepatic metastases from breast cancer? [J]. Ann Surg，2006，244(6):897-907.

[2] Pocard M, Salmon RJ.Hepatic resection for breast cancer metastasis.The concept of adjuvant surgery[J].Bull Cancer，1997，84(1):47-50.

[3] Curley SA,Cusack JC Jr,Tanabe KK,et al.Advances in the treatment of liver tumors[J]. Curr Probl Surg，2002，39(5):449-571.

[4] Selzner M, Morse MA, Vredenburgh JJ, et al.Liver metastases from breast cancer: long-term survival after curative resection[J]. Surgery， 2000,127(4):383-389.

[5] Elias D, Maisonnette F, Druet-Cabanac M,et al.An attempt to clarify indications for hepatectomy for liver metastases from breast cancer[J]. Am J Surg， 2003,185(2):158-164.

[6] Okaro AC, Durkin DJ, Layer GT, et al.Hepatic resection for breast cancer metastases[J]. Ann R Coll Surg Engl， 2005,87(3):167-170.

[7] Thelen A, Benckert C, Jonas S, et al.Liver resection for metastases from breast cancer[J]. J Surg Oncol，2008,97(1):25-29.

[8] Caralt M, Bilbao I, Cortés J, et al.Hepatic resection for liver metastases as part of the “oncosurgical” treatment of metastatic breast cancer[J].Ann Surg Oncol, 2008,15(10):2804-2810.

[9] Vlastos G, Smith DL, Singletary SE, et al.Long-term survival after an aggressive surgical approach in patients with breast cancer hepatic metastases[J].Ann Surg Oncol, 2004,11(9):869-874.

[10] Arena E, Ferrero S.Surgical treatment of liver metastases from breast cancer[J]. Minerva Chir, 2004,59(1):7-15.

[11] Maksan SM, Lehnert T, Bastert G,et al.Curative liver resection for metastatic breast cancer[J]. Eur J Surg Oncol,2000,26(3):209-212.

[12] Pocard M, Pouillart P, Asselain B,et al.Hepatic resection in metastatic breast cancer: results and prognostic factors[J]. Eur J Surg Oncol, 2000,26(2):155-159.

[13] Kondo S,Katoh H,Omi M,et al.Hepatectomy for liver metastases from breast cancer offer the survival benefit similar to that in hepatic metastases from colorectal cancer[J].Hepatogastroenterology,2000,47(36):1501-1503

[14] Yoshimoto M,Tada T,Saito M,et al.Surgical treatment of hepatic metastases from breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat,2000,59(2):177-184.

[15] Carlini M, Lonardo MT,Carboni F,et al.Liver metastases from breast cancer.Result of surgical resection[J]. Hepatogastroenterology,2002,49(48):1597-1601.

[16] Sakamoto Y, Yamamoto J, Yoshimoto M,et al.Hepatic resection for metastatic breast cancer: prognostic analysis of 34 patients[J]. World J Surg, 2005,29(4):524-527.

[17] d’Annibale，Piovanello P,Cerasoli V,et al. Liver metastases from breast cancer:the role of surgical treatment[J]. Hepatogastroenterology,2005,52(66):1858-1862.