去铁敏联合大剂量甲基泼尼松龙对改善百草枯中毒疗效的临床研究

卢 飞，李茂琴，史载祥，许继元

（江苏省徐州市中心医院ICU，江苏徐州 221009）

去铁敏联合大剂量甲基泼尼松龙对改善百草枯中毒疗效的临床研究

卢 飞，李茂琴，史载祥，许继元

（江苏省徐州市中心医院ICU，江苏徐州 221009）

目的：观察去铁敏联合甲基泼尼松龙治疗百草枯中毒患者的近期疗效。方法：回顾性分析本院2006年1月～2010年5月收治的百草枯中毒患者36例，其中血液灌流结合其他常规治疗患者（常规治疗组）17例，以上治疗加去铁敏和大剂量甲基泼尼松龙治疗患者（联合治疗组）19例。比较两组患者的临床特征、20 d死亡率、肺纤维化发生率、多脏器功能衰竭发生率及并发症的发生率。结果：两组患者临床特征差异无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组较常规治疗组死亡率显著降低(10．53%vs 41.18%，P=0.013)，肺纤维化发生率(10.53%vs 35.29%，P=0.041)和多器官衰竭发生率也显著下降(5.26%vs 29．41%，P=0.047)，总的严重并发症发生率差异无统计学意义(5.26%vs 0，P=0.985)。结论：去铁敏联合大剂量甲基泼尼松龙结合其他常规治疗优于一般的常规治疗，疗效确切。

去铁敏；甲基泼尼松龙；百草枯中毒；肺纤维化

百草枯（克芜踪，对草快，paraquat,PQ）化学名称是1.1-二甲基-4.4-联吡啶阳离子盐，20%的溶液又名克芜踪，是在世界范围内广泛使用的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂，一般制成二氯化物或二硫酸甲酯，是自杀死亡的主要原因。此药物经消化道黏膜吸收快，毒性强，口服病死率高达95%以上。肺是百草枯作用的主要靶器官，中毒后肺组织PQ浓度是血浆浓度的10～90倍，肺内存在胺类物质转运系统，由于PQ和二胺、多胺及二胺二硫胺结构上具有特殊的相似性，因此当血浆内存在大量PQ时，PQ与胺类物质竞争，被肺细胞摄入致肺损害最为突出[1]。常引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，较轻的患者常出现渐进性的不可逆的迟发性肺纤维化，终致呼吸衰竭，病死率极高。讫今世界上仍未找到特效的解毒治疗方法。百草枯中毒后极高的死亡率给临床治疗带来了很大的困难。笔者于2006～2010年对所有收住本院ICU的百草枯中毒的36例患者进行了临床研究。笔者在常规治疗的基础上加用去铁敏和大剂量甲基泼尼松龙治疗百草枯，与既往同类患者比较，治疗有效率明显提高。

1 资料与方法

1.1 一般资料

36例口服20%百草枯原液中毒患者，中毒剂量20～50 ml，就诊时间15 min～3 h。2008年1月～2010年5月治疗的患者19例为联合治疗组，其中，男11例，女8例，年龄20～45岁，平均28岁。2006年1月～2007年12月治疗的患者17例为常规治疗组（对照组），男11例，女6例，年龄24～46岁，平均27岁。两组患者就诊时间、服用毒物量及中毒程度等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 常规治疗组 明确诊断后立即给予30%漂白土1 000 ml胃管导入，约10 min后清水充分洗胃，继续服用漂白土，大量活性炭片吸附；20%的甘露醇，生大黄等导泻，促使毒物排泄，直至大便见到土及墨绿色消失；静脉注射甲基泼尼松龙40 mg，每8小时1次；环磷酰胺15 mg/kg加入5%糖盐水200 ml中连用3 d；予以复方丹参及维生素C、维生素B、维生素E等；大量输液并利尿，并加强支持治疗；PaO2<40mmHg时给予吸氧，通过吸氧仍不能改善缺氧者，通过气管插管或气管切开接呼吸机辅助呼吸。强化血液灌流每天约4 h，连用3 d，所有灌流过程均与透析相串联。心得安竞争百草枯受体，给予甘草酸二铵、肌氨肽苷保护重要脏器功能。

表1 两组患者一般情况比较Tab.1 The general clinical data of patients cases

1.2.2 联合治疗组 在以上治疗基础上联用去铁敏，首剂1 g，以后每4小时0.5 g，静脉滴注；甲基泼尼松龙首次500 mg，每天2次，连用3 d，以后80 mg，每8小时 1次，视病情再应用2～3周至逐渐减量停药。

1.3 观察指标

比较两组之间的20 d死亡率、肺纤维化、多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)及严重并发症的发生率。肺纤维化诊断标准为：①以进行性加重的呼吸困难为主的临床症状；②限制性通气功能障碍、弥散功能下降；③胸部CT见双侧弥漫分布磨玻璃状、结节状、网状或网状结节影，多伴有肺容积缩小。MOF为心、脑、肺、肾、肝、胃肠、胰腺及血液等器官中有2个或2个以上的器官相继或同时发生功能衰竭。严重并发症包括：应激性溃疡、股骨头无菌性坏死、骨髓抑制等。

1.4 统计学方法

采用Excel软件建立数据库，用SPSS 10.0软件进行数据处理，率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者临床特征差异无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组较常规治疗组死亡率显著降低 (10.53%vs 41.18%，P=0.013)，肺纤维化发生率(10.53%vs 35.29%，P=0.041)和多器官衰竭发生率也显著下降(5.26%vs 29.41%，P=0.047)，总的严重并发症发生率差异无统计学意义(5.26%vs 0，P=0.985)。

本研究发现所有应用去铁敏和大剂量甲基泼尼松龙的存活者，未出现股骨头坏死和骨髓抑制，只有5例发生应激性溃疡，与常规治疗组间比较差异无统计学意义。故认为去铁敏联合大剂量甲基泼尼松龙是安全的，对百草枯中毒可采用该治疗方案挽救患者的生命。见表2。

表2 两组患者临床结果比较(n)Tab.2 The clinical results of patients cases(n)

3 讨论

百草枯是世界除草剂市场上第二大产品，其农药残留少，起效快的特点使得近年来在农业上的应用越来越广。百草枯对人、畜的毒性很强，成人致死量为20%百草枯水溶液5～15 ml，是人类急性中毒病死率最高的除草剂[2]。百草枯经口服后吸收快，经口摄入后在胃肠道吸收率为5%～15%[3]，吸收后经血液迅速分布到全身，30 min～4 h达血浆浓度高峰。毒性机制为：①直接的化学损伤作用，大剂量的百草枯口服吸收时，使组织细胞化学性损伤、变性坏死,口、咽、食管、胃肠黏膜充血、水肿、糜烂、溃疡、出血、穿孔，且口咽溃疡不易愈合。②影响能量合成，竞争性抑制干扰呼吸链电子传递,影响生物氧化磷酸化,使能量合成减少至停止,引起细胞衰竭。③自由基对组织的损伤，百草枯是电子受体，百草枯进入机体后被肺泡Ⅰ型、Ⅱ型细胞主动转运而摄取，百草枯接受电子后,经线粒体还原酶、细胞色素C还原酶等催化，产生H2O2、O2-、OH-等大量活性氧自由基。尤其是肺泡细胞对百草枯具有主动摄取和蓄积特性，Yamashita M等[4]对存活的百草枯中毒患者进行随访发现，即使是轻微的肺损伤，仍可引起中毒患者较长时间的限制性肺功能损伤。中毒以肺损害为突出，患者多死于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肾衰竭。

胃、肠、肺、肾、肝、心、脑是主要的受损器官,其病理改变可见肺出血、肺水肿、透明膜变性,间质或成纤维细胞增生；肾小管坏死；心肌细胞坏死；肝萎缩；肠麻痹；脑损伤等。百草枯肺脏纤维化早期机制是肺泡上皮和基底膜受损不能及时完全修复的同时炎性细胞的堆积，导致间质成纤维细胞增生引起。1～7 d为轻度炎症反应、肺水肿、出血，水肿消退后逐渐出现修复机化改变(7～14 d)以及明显纤维化形成(21～42 d)。

目前尚无特效方法逆转这种损害，治疗措施主要为洗胃、导泻、早期血液灌流活性炭吸附、一般剂量的激素及利尿等，对于早期、少量中毒的患者治疗效果，部分文献报道尚可。但对较大剂量的中毒者死亡率还是极高。本研究使用了大剂量甲基泼尼松龙及去铁敏治疗百草枯中毒疗效确切。

有研究表明炎症参与百草枯中毒肺损伤的过程。百草枯促发炎症细胞释放 O2-、H2O2、HO-、次氯酸和蛋白酶，这些化学物质可以损伤宿主细胞，引起肺损伤；Lin等认为在发病后1～2周白介素可促进肺部炎症的发展[5-8]。

甲基泼尼松龙具有抗感染及免疫抑制作用，故理论上可以减轻对脏器功能的损害,延缓肺间质纤维化的进展[9]。甲基泼尼松龙能够稳定溶酶体膜，减少各种酶及炎症介质的释放，减少粒细胞和巨噬细胞诱导的活性氧簇生成[10]，还可以减轻毛细血管的通透性，保护肺Ⅱ型细胞分泌表面活性物质，促进肺间质液吸收，防止ARDS的发生[11]。大剂量甲基泼尼松龙保护肺脏的作用明显高于小剂量组[12]，甲基泼尼松龙还可通过降低神经生长因子的表达，调节和诱导人类成纤维细胞、血管平滑肌细胞收缩和迁移，致内皮细胞增生，参加呼吸道重塑，故可降低肺纤维化[13]，抑制后期肺纤维化，从而对进一步降低死亡率具有非常重要的意义。

另有发现应用甲基泼尼松龙后肾小管、肾小球的改变明显减轻，细胞凋亡消失，从而起到对肾脏的保护作用[14]。

去铁敏天然就具有结合铁的能力，最初用于治疗铁中毒[15]。在有铁驱动的氧化毒性反应中，去铁敏主要通过以下因素发挥保护作用：

去除铁驱动的氧化毒性反应。百草枯接受电子后，被还原的百草枯与分子氧反应生成联吡啶阳离子和超氧阴离子，后者在超氧化物歧化酶作用下形成过氧化氢 (H2O2)，H2O2半衰期长，容易透过细胞膜，在有铁催化的反应中可以形成高活性氧自由基，引起组织器官脱脂质氧化，诱导脂质过氧化反应，使蛋白质交联、失活，通过氧化反应直接损害主要细胞成分，造成脏器功能损伤[16]。中毒过程中，羟基自由基的产生来源主要有2条途径，①Haber-weiss反应，O2-+H2O2→OH+OH-+O2)，此反应速度很慢，产生的·OH量不足以引起细胞破坏；②过渡金属催化的Fenton反应，Fe3++O2-→O2+Fe2+；Fe2++H2O2+H+→·OH+H2O+Fe3+。Fenton 反应速度为 Haber—weiss反应速度的数万倍，体内存在极微量的铁离子(>5 mmol／L)时即可诱发Fenton反应。在体内有O-存在的情况下(如中毒及缺血后再灌注等病理状态下)，·OH产生的主要途径为Fenton反应。过渡型金属离子Fe3+起着非常关键的作用。有资料表明，在缺乏铁离子的情况下，由此反应产生的·OH几乎为零。更重要的是，体内并没有特殊的生理及酶防御体系清除这些过多的·OH，一旦·OH大量产生，即可造成组织损伤。·OH的毒性作用在于其能介导组织细胞的脂质过氧化损伤。生物膜富含脂质，是脂质过氧化损伤的主要部位。细胞膜结构损伤后，不但膜酶受损，而且使细胞膜失去其分隔功能，导致膜结构的流动性下降和膜的通透性增加。脂质过氧化作用还可使线粒体、微粒体和溶酶体膜受损而使多种酶释放，引起内细胞结构和功能的进一步损伤。同时铁在催化脂质过氧化的链式反应中所产生的醛ROO-和RO-对机体也有毒性作用[17-20]。

去铁敏是从多绒链霉菌中提取出来的一种羟胺，对铁离子天然具有极高的特异性亲和力，在体内可以与铁离子迅速结合，形成化学性质稳定的铁胺，使铁分布在细胞外空间，不能进入细胞内，从而减少羟自由基形成，这是去铁敏减轻中毒及缺血损伤最主要的原因之一[21]。

此外，去铁敏自身也是一种自由基清除剂，能与·OH和O2-直接反应，生成氮氧化合物，此反应同时还可清除过氧化氮阴离子。已有实验证实，去铁敏能降低组织内丙二醛的含量，丙二醛作为生物细胞脂质过氧化的产物，其含量的多少可反映机体内脂质过氧化的程度，间接反映细胞损伤的程度。去铁敏能降低组织内丙二醛的含量说明去铁敏具有较强的抗脂质过氧化能力，能上调内源性抗氧化防线，对百草枯中毒组织具有保护作用[22]。

去铁敏作为一种比较经典的铁离子螯合剂在体内可将游离铁和低分子量铁络合成无毒的络合物由尿或经粪便排出，使机体内游离铁离子浓度降低，抑制了组织内铁离子参与的有害生化反应，从而起到减轻组织损伤的作用[23]。

虽然百草枯中毒目前尚无特效的解毒药物[24]，但百草枯中毒患者抢救成功与否受多种因素影响，如服毒剂量、是否空腹、就诊时间及患者的身体健康状况等，与文献报道一致[25]。治疗的关键在于早期干预，应争分夺秒，争取最佳治疗时间，提高患者生存率。尽早阻止毒物吸收，尽快清除体内毒物是关键，同时防止MODS（多脏器功能障碍综合征），特别是肺脏、肾脏等重要脏器的损害也是至关重要的。

本研究结果显示去铁敏联合大剂量甲基泼尼松龙治疗百草枯中毒是安全有效的，这可能为百草枯的救治提供了一条新途径，并取得了一定的疗效，且无明显不良反应。本研究局限性在于样本不大且为回顾性分析，不能完全排除病例选择偏倚因素，因此需要大规模随机、对照临床研究进一步探讨去铁敏联合大剂量甲基泼尼松龙治疗百草枯中毒的有效性和安全性。

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Clinical observation of deferoxamine combined with large dose of methylprednisolone to treat paraquat poisoning

LU Fei,LI Maoqin,SHI Zaixiang,XU Jiyuan(Department of ICU,Central Hospital of Xuzhou City,Jiangsu Province,Xuzhou 221009,China)

Objective:To explore the effect of deferoxamine combined with methylprednisolone to treat paraquat poisoning.Methods:From January 2006 to May 2010,36 cases suffered with paraquat poisoning were retrospected.17 cases were treated by blood irrigation and symptomatic treatment(conventional treatment group),methylprednisolone and deferoxamine was injected in 19 cases except for conventional treatment(combined group).Clinical characteristics were compared,such as mortality rate in 20 days,pulmonary fibrosis,MOF,etc.Results:The combined group had lower rate in mortality(10.53%vs 41.18%,P=0.013),pulmonary fibrosis(10.53%vs 35.29%,P=0.041),MOF(5.26%vs 29.41%,P=0.047).But the total serious compilcation was not significant between them.Conclusion:Deferoxamine combined with large dose of methylprednisolone has better effect.

Deferoxamine;Methylprednisolone;Paraquat poisoning;Pulmonary fibrosis

R139+.3

A

1674-4721（2010）11（c）-009－04

2010-10-09）