盐酸法舒地尔对急性脑梗死的疗效及其对血清hsCRP含量的影响

邓志宽，吴 静，王若丹，陈晓燕，程赛宇

（第三军医大学附属新桥医院神经内科，重庆 400037）

急性脑梗死是中老年患者致死、致残的主要原因之一，虽然尽量延长“治疗时间窗”、超早期进行溶栓对其治疗十分关键，但目前对“治疗时间窗”内不能重建局部血液循环或超过“治疗时间窗”的患者仍缺乏有效治疗措施[1-2]。Rho激酶在缺血性神经系统疾病的病理过程中起关键作用，应用Rho激酶抑制剂对急性缺血性脑损害具有显著的神经保护和治疗作用[3-4]。盐酸法舒地尔对急性脑栓塞疗效显著，其治疗时间窗为48 h[5]。笔者将盐酸法舒地尔与传统中药银杏叶提取物进行配对研究，探讨盐酸法舒地尔对急性脑梗死的治疗作用及其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2005年5月至2008年5月我院神经内科确诊为急性脑梗死的住院患者，诊断均符合1995年全国第四届脑血管疾病会议制订的急性脑梗死诊断标准，并经头颅CT或MRI检查证实。纳入标准：在发病24 h后入院，症状持续存在，入院前未行特殊治疗，并在发病72 h内开始接受盐酸法舒地尔或银杏叶提取物治疗，出院时复查头颅CT或MRI显示有与症状及体征吻合的病灶。排除标准：头颅CT扫描或MRI显示大面积脑梗死或伴有出血者；近期1周内连续服用非甾体抗炎药或他汀类药物者；有意识障碍者；有严重心、肺、肝、肾或代谢性疾病史者；孕妇；收缩压低于90 mm Hg者；不能坚持治疗或因药物不良反应中断治疗者。根据患者入院时斯堪的纳维亚卒中量表（SSS）评分分值及患者性别、年龄、危险因子（糖尿病、高血压、高血脂史）等进行配对，应用投掷硬币法随机分为法舒地尔组（A组）和银杏叶提取物组（B组）。纳入患者共102例，失访8例，最后获得有效病例86例，配成43对，其中男50例，女36例，年龄45～86岁。A组男25例，女18例；年龄(65.9±13.5)岁；发病至开始治疗的时间为(53.9±15.6)h；SSS评分(25.6±8.1)分；伴高血压33例，伴糖尿病21例，伴高血脂24例。B组男25例，女18例；年龄(66.8±12.7)岁；发病至开始治疗的时间为(49.7±14.0)h；SSS评分(24.2±9.5)分；伴高血压 30例，伴糖尿病23例，伴高血脂25例。两组基本情况差异无统计学意义（P＞0.05）。选择本院同期的健康体检者43例作为对照组（C组），其中男25例，女 18例；年龄 45～85岁，平均（68.5±15.1）岁。测定 C组晨空腹血血清高敏C-反应蛋白（hsCRP）含量作为正常对照。

1.2 治疗与检测方法

A组给予盐酸法舒地尔注射液（商品名川威，天津红日制药有限公司）60 mg静脉滴注，2次/d；B组给予银杏叶提取物注射液（商品名舒血宁，黑龙江珠宝药业有限公司）20 mL静脉滴注，1次/d。两组疗程均为14 d，常规使用阿司匹林肠溶片100～150 mg/d抗血小板聚集，必要时允许合并应用其他辅助治疗药物如类固醇激素、低分子右旋糖酐及甘露醇等，禁用奥扎格雷钠、依达拉奉、尿激酶及组织纤维蛋白溶酶原激活剂溶栓。

入院次日清晨抽空腹血，按照hsCRP检测试剂盒（上海申索公司）说明书采用乳胶凝集反应法测定血清hsCRP含量，同时测定肝、肾功能，治疗结束（14 d）后复查患者清晨空腹血血清hsCRP含量和肝肾功能。

1.3 观察指标与疗效评定标准

入院后即应用SSS和改良Rankin量表（mRS）进行评分，治疗结束（14 d）时应用SSS再次评定，治疗1月后随访mRS评估临床结局。治疗后SSS增加值（ΔSSS）=治疗后SSS-治疗前SSS。治疗后mRS增加值(ΔmRS)=治疗后mRS-治疗前mRS。所有评估均采用双盲法由受过训练者专人进行。观察并记录患者的药物不良反应。

神经功能疗效评定：ΔSSS≥15为显著改善，ΔSSS≥10为改善，ΔSSS≥5为轻度改善，ΔSSS在5～-5之间为无变化，ΔSSS≤-5为恶化。临床结局评定：ΔmRS≤-3为显著改善，ΔmRS=-2为改善，ΔmRS=-1为轻度改善，ΔmRS=0为无变化，ΔmRS≥1为恶化。

1.4 统计学方法

数据以X±s表示，半定量资料采用Mann-Whiney U检验，hsCRP各组间均数差异应用student t检验，百分率间的比较应用χ2检验。P＜0.05表示差异有显著性意义。

2 结果

治疗前SSS评分 A组为（25.6±8.1）分，B组为（24.2±9.5）分；治疗后 A 组为（43.5±7.8）分，B 组为（35.2±9.3）分。可见，治疗2周后两组SSS评分均有显著增高（P均小于0.01），A组较B组更显著（P＜0.01）。两组患者治疗后神经功能及临床结局改善情况见表1。

表1 两组患者治疗后神经功能及临床结局改善情况[例（%）]

治疗前后hsCRP含量变化情况见表2。可见治疗前与C组比较，A组和B组患者血清hsCRP含量均明显增高；治疗后A组和B组均显著下降，且A组下降更显著。

表2 治疗前后血清hsCRP含量变化（X ± s，mg/L）

治疗过程中两组均无严重不良反应发生。A组不良反应主要表现为头昏(4例，占9.30%）、头痛(4例，占9.30%）、面部潮红(3例，占6.98%），B组主要表现为头昏(5例，占11.63%）、头痛(2例，占4.65%）、心慌(3例，占6.98%），均在减慢滴注速度后消失，未影响治疗。治疗后两组患者肝、肾功能均未见异常。

3 讨论

银杏叶提取物可显著改善脑梗死患者的脑循环，对缺血性脑损伤具有神经保护作用[6]，目前已被临床选择性应用于急性缺血性脑卒中的治疗，小样本单中心研究显示其具有一定疗效[7]，但在临床上并未得到证实[8]。从本研究结果可知，盐酸法舒地尔治疗发病72 h内的急性脑梗死，效果显著优于银杏叶提取物，其“治疗时间窗”达 72 h。

盐酸法舒地尔对急性脑梗死的治疗作用，可能源于两种机制。一是Rho激酶抑制剂的抗炎作用。在脑卒中后6～12 h，缺血区即开始出现炎性因子大量分泌、炎症细胞募集，持续6～9 d或更长时间，而这种炎症细胞聚集与脑组织损伤的严重程度、神经功能恶化密切相关[9]。Rho激酶抑制剂可拮抗炎性因子分泌，阻断炎性因子作用，有抗炎作用[10-11]。CRP不仅是早期反映体内炎性过程的重要因子，同时也直接参与炎性损害过程。本研究结果显示，Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔既可显著降低脑卒中患者hsCRP的含量，表明可减轻炎性反应；又可直接通过降低CRP的分泌，阻断炎性反应过程。另外，Rho激酶抑制剂尚可抑制中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞的聚集、变形、移动、浸润和吞噬[11]，阻止炎症细胞到达缺血区域，从而减轻炎性反应。二是改善缺血区脑循环。虽然盐酸法舒地尔可通过抑制Rho激酶活性、增加肌球蛋白轻链磷酸酶活性而使血管扩张，但动物研究观察到其对正常脑区的血流无明显影响，不发生“盗血”现象[4，12]，可能是因为正常血管平滑肌细胞内Rho激酶活性很低，只有血管硬化斑块狭窄等病变区域的血管平滑肌细胞Rho激酶才被异常激活，因此Rho激酶抑制剂只会使病变血管得到扩张，而正常血管则扩张有限。研究证实，法舒地尔可有效舒张粥样硬化斑块狭窄部位，并降低内皮细胞的张力[12-13]，从而改善缺血区脑组织微循环。另有研究显示，在脑缺血核心及半暗带区存在大量的神经再生抑制因子，这些因子通过激活Rho激酶，抑制神经再生，使神经突起崩解，抑制Rho激酶活性可显著促进神经再生。Rho激酶抑制剂可增加还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的形成，拮抗氧自由基，同时抑制细胞骨架蛋白的降解，具有神经保护及抗神经元凋亡作用[14-15]。因此，Rho激酶抑制剂对改善缺血后早期神经结局及促进恢复期神经功能的恢复可能均有十分重要的作用。

本研究中，仅少数患者出现不同程度的头昏、头痛及面部潮红，未发现与药物有关的严重不良反应，表明法舒地尔的不良反应较少且轻，与文献报道一致[5]。

综上所述，Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗急性脑梗死有效且安全，其作用机制可能与其能降低脑梗死组织炎性反应有关。

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