TNF-α、IL-1β及IL-6与糖尿病及牙周炎之间的关系*

吴莹莹 刘洪臣

糖尿病患者常导致多种器官的营养不良性病变，在口腔中则可表现为糖尿病性牙龈炎和牙周炎；牙周炎是一类细菌感染性疾病，其危害不仅局限于口腔，随着对其发病机制的深入研究，发现其与多种全身疾病均有密切关系。糖尿病与牙周炎之间是双向关系，一方面糖尿病加重牙周炎的程度，另一方面牙周炎对糖尿病的代谢控制具有负面影响。牙周炎已被认为是糖尿病的第六并发症[1]。

1.糖尿病与牙周炎的关系

糖尿病患者的血糖控制水平与牙周炎严重程度呈正相关，血糖控制好的其骨吸收程度比血糖控制不良者轻[2]。研究还发现糖尿病患者牙周致病菌增多，这又使糖尿病患者牙周组织更易发生炎症或加重原有炎症[3]。异常的糖代谢也可以影响炎症介质，高血糖状态可导致形成一类非酶糖基化的蛋白质和脂质，他们可与单核巨噬细胞表面高亲和力受体结合，使其大量分泌TNF-α、IL等炎症介质[4]。TerVonen等[5]发现血糖控制良好的糖尿病患者有2.5%位点的牙周袋深度PD≥4mm，而血糖控制不良的有11.2%位点的牙周袋深度PD≥4mm。

糖尿病可增加牙周病的发病风险和加重牙周组织破坏程度。造成牙槽骨骨代谢的改变,使骨吸收活跃，骨形成缓慢,有骨质疏松倾向。急性糖尿病早期抑制体外培养大鼠下颌骨成骨细胞基质成熟和矿化[6]。动物模型研究还发现，糖尿病还可增加细胞凋亡，使成骨细胞、牙周膜纤维细胞减少[7]。糖尿病可引起持续更久的炎症反应，更多的附着丧失，更严重的牙槽骨吸收，使骨修复能力明显受损,妨碍新骨形成。动物实验也证明高糖喂养的糖尿病大鼠在3周、健康大鼠9周均出现了上皮组织增生、结缔组织和越隔纤维表层炎细胞浸润、牙槽骨吸收、深牙周袋形成，且随时间延长糖尿病大鼠较健康大鼠炎症反应加重[8]。

糖尿病可以加重牙周炎的严重程度，导致牙槽骨吸收增多，骨形成减少，发展过程受血糖水平、晚期糖基化终产物(AGEs)和各种炎症介质的调控[9,10]。

牙周炎所产生的促炎因子的合成和分泌增加,其增加不仅表现在局部的牙周组织和龈沟液中，还可以表现在患者的外周血中[11]。病变的牙周组织可成为全身炎症介质如TNF、IL-1β的一个储蓄池。这些炎症介质进入循环系统，可引起局部或全身结缔组织的破坏、血小板凝集、血栓栓塞，还可诱发急性期应答，使C反应蛋白水平明显升高，这些蛋白质可沉积于受损的血管壁，活化吞噬细胞，释放氧化物[12]。

牙周炎可造成牙槽骨吸收及牙体松动脱落，其病因除了菌斑牙石等局部因素外，还受到全身健康状况的影响，而糖尿病就是高危因素之一。口腔中有多种细菌，其中有些细菌可产生毒素，这些毒素进入血液之后，会使胰岛素受体不能与胰岛素结合，而导致血糖升高。严重的牙周炎与血糖控制不良有关，并且会加重糖尿病引起的高血糖症[13]。糖尿病患者伴发牙周炎时，长期的炎性因子刺激可使组织或细胞表面胰岛素受体数目减少，活性降低，导致胰岛素抵抗，从而使患者血糖水平难于控制[14]。牙周炎如果得到有效的治疗，消除牙周感染，组织对胰岛素的反应会恢复正常，患者控制血糖所需的胰岛素也就减少了[15]。

2.炎症因子与牙周炎

牙周病是指发生在牙支持组织(牙周组织)的疾病，包括仅累及牙龈组织的牙龈病和波及深层牙周组织(牙周膜、牙槽骨、牙骨质)的牙周炎两大类。牙周炎是一种破坏性慢性炎症疾病，其主要特征为牙周袋的形成及袋壁的炎症，牙槽骨吸收和牙齿逐渐松动，它是导致成年人牙齿丧失的主要原因。

牙周炎的主要病理改变包括牙槽骨的吸收、牙周膜腔的增宽以及各种炎症反应的发生等。牙周炎病理改变不仅与致病菌及其毒性产物的作用相关，还与机体在免疫应答过程中产生的多种细胞因子(如IL-1，IL-6，IL-10等)的作用相关[16]。

白细胞介素(IL)-6是一种来源广泛的多功能细胞因子，可由单核-吞噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞、T细胞、成骨细胞等多种细胞分泌，是体内复杂的细胞因子网络中的关键成员，其功能可能与牙周炎的发生发展有关。IL-6的诱导因子包括牙周致病菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)、IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α等。在牙周炎症过程中，IL-6不仅能激活中性粒细胞，而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬，从而加剧了炎症介质的产生；IL-6还可以诱导牙周组织中血管内皮生长因子的表达，进而促进血管的生成，使组织内的炎症细胞及能量消耗增多，以加重炎症反应。牙周炎患者龈沟液中含有一定量的IL-6，并且其浓度与病变的严重程度之间具有一定的相关性[17]。Takahashi等[18]在牙周炎患者的龈沟液和牙根尖囊肿液中检测到高水平的IL-6。Johnson等[19]发现牙周炎患者炎症部位的IL-6的水平明显增高。Andrea等[20]检测了牙周炎患者的外周血发现牙周炎患者IL-6的水平比健康者高，经过3个月的牙周治疗后IL-6水平下降。

成纤维细胞是IL-6的主要来源，IL-6能抑制牙周膜细胞的生长，降低成纤维细胞的附着力，从而影响牙周膜的修复和代谢功能。岳玲等[21]研究发现，IL-6不仅能够抑制牙周膜细胞的生长，其抑制作用还呈时间和剂量依赖的关系。有学者用rIL-1β、LPS刺激培养的人牙龈成纤维细胞，发现培养的上清液中有大量高活性的IL-6[22]。

IL-6可以诱导成骨细胞产生破骨细胞分化因子及基质金属蛋白酶，前者可以诱导破骨细胞前体转化为成熟的破骨细胞，后者则可以促进骨基质的降解。IL-6与IL-3协同作用，还可以促进作为破骨细胞前体的骨髓干细胞和造血细胞的形成，并能促进破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞。有研究认为，IL-6是通过增加破骨细胞前体的数量来促进甲状旁腺激素介导的钙和骨的吸收[23]；认为IL-6是通过与破骨细胞膜上表达的特异性受体结合来调控促进骨的吸收。还有研究表明，IL-6具有抑制成骨作用，能轻度抑制成骨细胞碱性磷酸酶(ALP)的活性和胶原的合成，抑制骨吸收后新骨的形成[23,24]。有研究认为，IL-6与牙槽骨吸收程度之间呈正相关关系[17]。Baker等[25]研究发现有IL-6基因表达的小鼠牙槽骨骨吸收量较无IL-6表达的小鼠明显增加，表明IL-6参与了牙周病的炎症反应，并与病变程度、骨吸收明显相关。

IL-1是一种多功能的细胞因子，也是机体复杂的细胞因子网络中的关键成员。单核巨噬细胞等多种细胞都能组成性的产生和/或在多种不同的刺激下反应性地产生具有生物活性的IL-1。其能作用于几乎所有类型的细胞，具有广泛的生物学活性。IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂。IL-1具有促炎作用，是牙周炎和牙槽骨吸收的重要致炎因子，还可诱导结缔组织内的间质细胞产生金属蛋白酶，促进间质中的胶原降解，为牙周组织中的主要破坏因子，与牙周炎的发生发展密切相关[26]。早在1991年，Stashenko等[27]发现IL-1β是牙周组织的主要IL-1的成分，且炎性牙龈组织中的IL-1β与牙周炎的活动性密切相关。后来很多学者得出了一致的结论，牙周炎部位龈沟液中IL-1β的水平明显高于健康部位。龈沟液中IL-1的水平受牙周炎严重程度的影响,牙周袋内的IL-1浓度随治疗的成功而降低,其中IL-1β随炎症变化较为明显[28]。

IL-1β对股骨的促吸收作用是IL-1α的13倍。研究证实IL-1β是已知体外骨吸收因子中活性最强的，且其骨吸收刺激作用具有剂量依赖性[29,30]。牙周膜成纤维细胞经IL-1β作用后，其ALP基因表达信号显著减弱，且此效应随IL-1β作用浓度加大和作用时间延长而增强[31]。

目前，虽然人们对IL-1β在牙周炎发病过程中的认识存在分歧，但都承认在牙周炎症部位的IL-1β含量较健康者显著升高，并确认IL-1β参与了牙周炎的病理过程。

TNF-α主要是由被革兰氏阴性菌脂多糖激活的巨噬细胞所产生，对白细胞、血管内皮细胞及结缔组织中的各种细胞具有广泛的生物学效应；还可激活前破骨细胞成熟为破骨细胞，促进骨吸收；还可增强血管通透性，具有促炎作用。TNF-α在牙周炎发生发展过程中的主要作用是：作为始动因子启动炎症反应；增加破骨细胞的形成和活性，促进牙槽骨的吸收；增加基质金属蛋白酶的产生，导致胶原纤维的破坏；刺激基质细胞的凋亡，限制牙周组织的修复等。

在牙周炎患者炎症牙龈和龈沟液中TNF-α水平明显升高[32]。有研究证实IL-1β和TNF-α与多形核白细胞在牙周炎症组织中浸润呈正反馈机制，其最终的结局是多形核白细胞的过度浸润与激活IL-1β和TNF-α的大量产生，这种恶性循环造成炎症的扩大与持续发展[26]。TNF可增强成纤维细胞产生IL-6。有研究将LPS和体外培养的人牙周膜细胞共同孵育，培养的上清液中可检测到高水平的IL-6、TNF-α，说明牙周膜细胞可通过这种自分泌作用产生促炎因子，参与局部炎症反应[33]。TNF-α通过增加破骨细胞数量、减少骨基质钙化引起骨吸收。TNF-α可刺激包括牙周膜成纤维细胞产生胶原酶，导致组织破坏和骨吸收[34]。使用TNF-α拮抗剂可使骨丧失减少50%[35]。TNF-α促进牙槽骨吸收过程的作用是通过破骨细胞实现的，但破骨细胞表面没有TNF-α受体，因而TNF-α可能是通过作用于牙周膜内其他细胞成分，使之进一步作用于破骨细胞。有研究表明，TNF-α既可以通过诱导成骨细胞表达RANKL和M-CSF，间接地促进破骨细胞的分化和功能，也可以直接促进RANKL诱导的破骨细胞的形成和骨吸收活性增加[36,37]。IL-6与TNF-α具有协同作用，可相互促进介导的骨吸收。

3.炎症因子与糖尿病

近年来，糖尿病发病机制的炎症学说备受关注，认为糖尿病是一种自然免疫和低度炎症性疾病[38-41]。炎症反应及细胞因子参与了糖尿病的全过程，并与其发生发展密切相关[42]。研究证明大多糖尿病患者的免疫应答一般显示亢进反应，其中很多患者体内的炎症介质显示分泌过剩的倾向。炎症因子(如TNF-α、IL等)，可导致胰岛β细胞的损伤和死亡，进而参与Ⅰ型糖尿病的发生[43]。Ⅱ型糖尿病患者TNF-α、IL-6的浓度较健康者显著升高。有研究表明高浓度葡萄糖可诱导人单核细胞产生促骨吸收的细胞因子如IL-6和TNF-α。

研究证实脂肪细胞分泌的因子，如TNF-α、IL-6等参与了胰岛素抵抗的产生并与其程度呈正相关[44]。学者研究了IL-1β、IL-6致糖尿病作用的影响，发现IL-1β可测得同时IL-6不增高者Ⅱ型糖尿病发病危险性不增加；IL-1β低同时IL-6增高者预测Ⅱ型糖尿病的发生，即IL-1β在IL-6促Ⅱ型糖尿病的发生发展中，呈现允许作用[45]。IL-6受血糖调节，高血糖可促进胰岛细胞分泌IL-6，而IL-6可促进杀伤性T淋巴细胞过度激活，此作用与其他细胞毒作用可共同引起胰岛β细胞死亡[46]。

炎症因子还可以作用于胰岛素信号转导过程，影响胰岛素的敏感性。在慢性炎症状态下，炎症因子如TNF-α、IL等分泌增多，可通过加强胰岛素受体底物(IRS)-1丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化，从而减弱了胰岛素的作用；还能降低葡萄糖装运蛋白(GLUT)-4mRNA表达水平，使胰岛素刺激的葡萄糖转运功能降低[47]。

很多炎症因子可以促进骨吸收，研究证实TNF-α、IL-6与Ⅱ型糖尿病患者各部位骨密度呈显著负相关性[48]。血清中TNF-α、IL-6与糖尿病骨质疏松相关[49,50]。

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