刍议美国FDA对非处方药品说明书理解力研究及启示

张加 董江萍

（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）

1 前言

非处方药（Nonprescription Drug，Over-The-Counter Drug，OTC Drug）是指“由国务院药品监督管理部门公布的，不需要凭执业药师和执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品”[1]。消费者能否正确理解和使用这类药品主要取决于药品说明书、标签内容描述的全面性与准确度，以及用药者对其内容的正确理解程度。简言之，药品说明书可以影响消费者对药品的使用决定。

基于OTC药品“自我诊断、自我治疗”，无需医师监督和实验监测的使用特点，为了公众的利益，OTC药品说明书必须包含有关药品的安全性、有效性等基本科学信息，这是OTC药品情报的重要来源之一，是患者自我医疗的重要文件和依据，同时也具有科学、医学及法律上的意义。

据统计，近年美国每年约有17万患者因滥用OTC药品住院，造成约75亿美元治疗费用的损失。2002年以来，美国的消费者、医生、患者代表团体不断向美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）提交报告，对OTC药品说明书内容的混乱和难懂表示担忧和关注。美国FDA基于自身职责，确定了OTC药品说明书在患者安全用药方面的重要作用。当一种处方药向非处方药转换申请时，FDA通常要求申请人以临床试验或调研性研究的方法进行非处方药品实际使用研究，对消费者的用药情况和使用行为进行详细考查[4]。目前，OTC药品实际使用研究（Actual Use Study）和（非用药）消费者非处方药品说明书理解力研究的评估成为FDA审核OTC说明书是否合规的重要指标，实际使用研究中还必须进行患者对药品说明书理解力的研究。2009年5月FDA发布《企业指南：非处方药品说明书理解力研究指导原则草案（Guidance for Industry Label Comprehension Studies for Nonprescription Drug Products）》[2]，并于2010年8月形成指导原则最终版本[3]。

本文主要根据调研相关文献，介绍了FDA对OTC药品说明书理解力研究管理的基本思路和相关要求，以期对我国药品说明书管理有所参考和借鉴。

2 法律背景[3]

2.1 美国相关法规对药品说明书理解力研究管理的有关政策

2.1.1 职能和责任规定 《美国食品、药品和化妆品法案》（Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，FDCA） 规定FDA有权要求申请人进行说明书理解力研究。FDCA第503（b）（1）部分要求制药商进行非处方药在无执业医师专业指导情况下使用的安全性评价（收载于《美国法典》第21卷第353（b）（1）条，21 U.S.C.353（b）（1））。

2.1.2 关于说明书合规性 FDCA第502部分解释了不合规说明书的定义：如果药品说明书未能充分表达使用指南相关内容，则为不合规说明书（收载于《美国法典》第21卷第352（f）条，21 U.S.C.352（f））；没有使用简单易懂的词语表达FDCA或监管当局规定的术语、语句或相关说明书信息时，也视为不合规说明书（收载于《美国法典》第21卷第352（c）条，21 U.S.C.352（c））。

2.1.3 对药品说明书评价研究的规定 FDCA对药品说明书评价研究作出规定：第505（d）部分要求，要充分利用所有合理方法评价按照拟定药品说明书的描述、建议或推荐的方法用药时的安全性（收载于《美国法典》第21卷第355（d）条，21 U.S.C.355（d））。

CFR 21 330.10（a）（4）（v）部分进一步要求在普通人（包括低理解能力者）常规的购买和用药条件下，说明书应使用容易阅读和理解的方式，来表达药物预期用途和效果，充分指导合理用药，警示药品不安全用法、副作用和不良反应（收载于《美国联邦注册法规》（The Code of Federal Registration,CFR）第21篇第330.10（a）（4）（v）部分。

2.2 要求进行说明书理解力研究的范围

①新非处方药物申请上市；

②已上市非处方药品增加新适应证或新适应人群或增加新规格；

③已上市非处方药品变更说明书实质性内容（如使用指南、警告信息）；

④含新专利成分药品的申报；

⑤当消费者使用的说明书要求放入药品包装内时，该说明书需进行理解力测试。

申请人如希望获得FDA对说明书理解力研究方案的建议和咨询的，应在现有的新药临床研究申请（IND）或新药申请（NDA）中，向非处方药临床评价部门提交药品说明书理解力研究方案。

3 研究方案和内容

FDA要求申请人开展非处方药品说明书理解力研究时，必须制定研究方案，方案主要包括如下内容：

①设定研究目标；

②确定说明书应实现的信息交流目标（指需要消费者重点理解的重要概念）；

③确定招募符合统计学意义的不同文化程度受试人群措施；

④确定满足研究目标的研究方案，计算合理样本量；⑤针对交流目标，制作调查问卷；

⑥对所放入药品包装内的药品信息及使用说明书，应对其内容的解析进行综合性的检测；

⑦减少导致研究偏差的因素（如取样、招募策略、首要问题、随访的误导）。

说明书理解力研究是一项开放且无对照的研究。在进行大规模的说明书理解力研究前，应进行定性研究和先期测试，比较不同版本的药品说明书的标准，以完善调查问卷和研究用药品说明书内容。

3.1 研究目标[3]

说明书理解力研究的目标应是评估消费者对说明书内容中安全、有效使用非处方药品信息的理解能力，理解这些重要信息就是信息交流的目标。

研究方案中应制定交流目标，一项说明书理解力研究可以包括多个交流目标，所有的交流目标都应预先确定。根据药物活性成分和药品类别特征，决定消费者需要理解说明书的内容，由此确定交流目标，包括主要交流目标（Primary Communication Objective）、次要交流目标（Secondary Communication Objectives）和自我判断目标（Self-selection Objective）。

3.1.1 主要交流目标 主要交流目标指消费者对主要信息的理解程度，是在大量临床试验结果信息上的评估。根据药品具体情况，一项研究可以有多个主要交流目标。每个主要交流目标中对预期理解力水平（Prespecified Target Comprehension Level）都应预先确定。预期理解力水平应能体现主要交流目标的临床意义。

通常，主要交流目标可以包括：

①消费者对适应证的理解；

②消费者对剂量和用药间隔的理解；

③消费者对特殊禁忌证、警告和药物相互作用的理解；

④消费者对停药时间的理解。

3.1.2 次要交流目标 次要交流目标同样应该预先确定，但并非所有说明书理解力研究都需制定次要交流目标。次要交流目标中涉及的内容通常对药品安全性和合理用法不十分关键，如一般健康信息（如用药期间保持健康的饮食和运动）。不必预先确定次要交流目标中的预期理解力水平。

3.1.3 自我判断目标 自我判断是指消费者根据药品说明书信息，运用自身用药知识，决定用药或不用药的过程。要通过专门的自我判断研究或在实际用药研究中，评价自我判断能力。将合理的自我判断测试作为说明书理解力研究的一部分也是有益的。在这种情况下，申请人应该扩充受试者招募范围，包括招募有意向用药的受试者，以及对受试药品有相对或绝对禁忌的受试者，保证最高风险人群对说明书内容的理解。

3.2 研究人群[3]

非处方药品说明书理解力研究人群应该包括所有可能用药的消费者群体，包括不同年龄、性别、医疗环境、是否联合用药。该项研究是评价普通人群对说明书的理解能力，不管被调研者是否有用药意向。因为非处方药品不通过医师购买，而且说明书理解力研究不要求必须用药，所以研究方案中应尽量少设立排除指标（如无法阅读和不理解英文），设立排除指标需有合理理由。

说明书理解力研究同样应征集足够数量的低读写能力人群，以考察这部分亚群消费者对说明书的理解力。低读写能力人群在研究样本中的比例，应基于现有的国家数据，能够代表美国成人中具备基本读写能力人数的比例。美国公众平均阅读水平（The Average Reading Level）评估为8级[5]。药品信息撰写的标准为4至5级阅读水平[6-7]。因此，非处方药品说明书的撰写应以4至5级阅读水平为基准，不得高于8级阅读水平。

为充分评估非处方药品说明书，低读写能力人群中应包括等比分配的4至8级阅读能力的消费者或功能性健康知识有限的消费者。教育水平不可替代读写能力。在筛选受试者过程中，申请人可利用有效手段评价受试者的读写水平，如成人医学素养快速估算（Rapid Estimate of Adult Literacy in Medicine，REALM）测试、测试青少年的REALMTeen、成人健康素养能力测试（Test of Functional Health Literacy in Adults，TOFHLA或S-TOFHLA）。研究者应通过培训，以妥善执行读写能力评估。如果受试说明书要求消费者具备数字计算能力（如基于体重或年龄的剂量指导），申请人应利用TOFHLA或S-TOFHLA进行功能性健康知识筛选。

3.3 统计学考察和数据分析[3]

3.3.1 主要终点和成功标准（Primary Endpoints and Success Criteria） 在研究方案中应明确主要终点指标（主要变量）并说明选择依据。主要终点应与主要交流的目的直接关联，保证研究能够获得消费者对说明书关键信息理解能力的最相关、有价值的数据。

在明确主要终点的基础上，研究方案同样应确定成功标准（即何种指标决定研究成功），成功标准应与预先设定的体现主要交流目的的理解力水平目标相关联。考虑到抽样数据的不确定性，成功标准应该用置信区间法确定。例如，若研究只有一个主要终点，并设计成需要达到预先定义的理解力水平目标，那么只有当理解率的双侧95%置信区间的下限（或单侧97.5%置信限）高于预先设定的目标时才能声称研究成功。

FDA建议申请人使用双侧95%置信区间来估计理解率（或者失败率）及设定成功标准。这种方法设定单侧检验的第一类错误率（2.5%）为传统双侧检验第一类错误率5%的一半。

通常情况下，说明书理解力研究有多个主要终点指标，并同时满足所有主要终点指标才表示成功。这种情况下的主要终点称为联合主要终点。如果不是联合主要终点，应该在研究方案中说明多重比较问题以保证总的第一类错误率的适宜性，并对置信区间进行相应的调整。

3.3.2 样本大小的考虑 说明书理解力研究中受试者的样本量应该足够大，以保证对主要交流目的提供一个可信的答案。此类研究样本大小的设定应基于成功标准，通常涉及理解率预先设定的目标水平、假定的受试人群理解率、第一类型的错误率、第二类型的错误率（或研究的把握度）。

第一类错误率应设为2.5%，第二类错误率范围可为10%～20%。目标理解率取决于交流目的的医学意义。如果不是联合主要终点，那么样本量应根据每种主要终点的置信区间进行调整。说明书理解力研究的受试者数量应足够大，以评价重要亚组的主要终点，如低读写能力的亚组。3.3.3 数据分析 试验方案应阐述拟定分析方法的主要特征，受试者特征的统计方法、主要终点和次要终点的分析方法应当在方案设定；方案中应说明用以估计和定义主要终点指标理解率的成功标准（或失败率）双侧置信区间建立方法。缺失数据的处理方法应事先确定。全面的统计分析方案应说明数据分析的所有细节。

3.4 调查问卷的设计[3]

调查问卷的设计应体现设定的交流目标，利于所收集信息的有效性和可解释性。调查问卷的措辞、题目结构和次序能够显著影响数据的有效性和可解释性。应重点关注以下几点：

①为特定交流目标的评估而设计题目；

②使用简单词汇和预试的题目；

③题目应直接、针对性、易懂，每个题目只描述一项内容或问题；

④题目需考察受试者能否应用说明书信息，例如，Jennifer 8岁的儿子，体重52磅，根据说明书，Jennifer儿子应服用多少勺药品？

⑤可设置多种题目类型，如文字题、单选题和多选题；

⑥可设置基于假设环境的情节题，情节题通常可用于评价消费者根据说明书作正确判断的能力；

⑦避免设置具有导向性的问题；

⑧避免设置可能导致偏见的题目；

⑨题目中不得含有影响受试者回答后续问题的信息；

⑩多选题的备选答案的选择应该是相互排斥、独立的，仅包括一种正确答案，建议少使用多选题类型，因为设置能够激发受试者想法或需要受试者表达自已观点的问题（而不是简单的选择现有备选答案），能够为评价受试者理解书说明书能力提供更多可信数据；

可以考虑通过以下两种方法开展问卷调查：①自我填写；②由受过培训的试验人员调查询问后填写。受过培训的人员可以减少读写能力低受试者的错误概率，因为受试者可能只是无法理解调查问卷的问题，而事实上已理解说明书内容。如果受过培训的试验人员引导受试者作答，亦存在导致特有偏差的可能。参与研究的试验人员应受过良好的培训，并持有标准方案或手册，掌握受试者可能提出的问题。申请人应考虑到任何数据收集方法都存在固有偏差。所以，申请人需说明方法选择原因及潜在的偏差。

3.5 说明书版本、格式和内容要求[3]

要求申请人采用非处方药标准说明书（Drug Facts Label）的格式和内容要求撰写（参见《美国联邦法规》第21篇第201.66（e）和（f）部分）。如果申请人不选择该格式，应说明原因，并考察和标准说明书的差别程度。

3.6 研究的实施和地点[3]

研究启事应包含受试药品信息，并向受试者说明研究方式和地点。研究地点可以选择购物中心或其他消费者常往来的地点。研究场所应环境舒适，有适宜阅读的灯光。在研究开始前，应告知受试者在问题过程中可以查阅说明书。提问可以从“根据说明书”开始，但是问题过程中不得过分提示受试者查看说明书。

应向受试者说明研究的形式和执行方式，需要参与的时间长短。受过培训的现场研究人员应按照研究方案执行。研究人员需持有答复受试者问题的手册。

3.7 数据收集、记录和审核[3]

记录所有问题的文字答案。研究方案中应首先明确非选择题文字答案的编码、分类和分析的程序。选择题的正确和错误备选答案，同样需要预先设定。非选择题的后设编码应记录存档。

方案应明确验证研究数据完整、准确记录的验证方法（如受试者答案、数据录入、漏失数据和数据编码）。

4 最终研究报告[3]

最终研究报告应阐述研究方案和执行情况，详尽分析论证研究结果。报告需描述受试者人口统计学特征，包括文化素养水平。

研究报告应描述招募工作情形和响应率（如经筛选后实际参加研究人群的比例）。写明被排除的潜在受试者的排除原因。受试者应具备相关人口统计学特征，并衡量其能否完成全部研究。研究报告中应说明受试者未能完成全部研究的原因。

研究结果不仅要包括全部理解率（Comprehension Rate），还应说明重要亚群（如，低读写能力、正常读写能力）的理解率。

5 研究结果论证[3]

交流目标中设定的可接受的理解力水平应符合预先确定的成功标准，需要用文字对这些定量数据进行合理的解释。有时定量信息能够准确反映理解力水平，文字答案则不能；反之亦然。所以，对定量和定性两种类型的数据均应进行分析，以支持和研究结果。

6 启示

目前，各国普遍对药品实行处方药与非处方药分类管理，我国《药品管理法实施条例》第十五条规定：国家实行处方药和非处方药分类管理制度。基于OTC药品说明书在消费者安全用药方面的重要临床意义，我国药品监管部门也在不断加强OTC药品说明书的监管力度，先后颁布《处方药和非处方药分类管理办法》、《药品注册管理办法》和《药品说明书和标签管理规定》等法规，逐步完善说明书管理制度，保障非处方药品安全、有效用药[8]。

6.1 对处方药说明书和OTC药品说明书格式和内容进行差异化管理

处方药是在医生指导下的用药，OTC药基本由消费者自行判断，尽管OTC药品的安全风险低，但消费者对非处方药品说明书依赖程度更高。我国OTC药品的使用正呈现较快的变化：从2000年开始正式施行分类管理，由于非处方药品具有安全性好、疗效确切、毒副反应小、使用方便等优点，非处方药品的市场需求和份额正在逐步增长。同时，我国人口众多，公众健康知识素养程度差异大，消费者对非处方药品说明书理解力水平参差不齐，可能的安全性风险仍不可低估。国家食品药品监督管理局（SFDA）在提出上市许可申请的药品说明书理解力研究之前，最初着手从形式和内容上进行要求，1997年面对国内消费者使用OTC药存在的问题，开始对非处方药品说明书的格式和内容进行了研究，并于1999年3月发布《非处方药品说明书管理条例》，规定在2002年开始全面实施专门的非处方药品说明书新格式和内容，此后又逐步推动了OTC药品的实际使用研究包括理解力研究[9]。鉴于药品说明书对于消费者安全用药的重要性，我国在OTC药品说明书撰写格式和内容要求以及消费者实际使用研究方面，也同样面临实施专门化研究和管理的诉求。

6.2 重视消费者对OTC药品说明书理解力研究。

为确保一般公众理解药品说明书和标签的忠告性内容，药品说明书的审核管理当局必须针对广大患者群体在知识层次、年龄阶段和病患症状等多种因素差别，除保证药品说明书和标签的文字表述应当科学、规范、全面、准确外，还应当使非处方药说明书用容易理解的文字表述，以便患者自行判断、选择和使用。

说明书理解力研究就是研究如何运用清晰明了的格式、简单易懂的语言表达说明书相关信息，确保消费者容易理解说明书内容，掌握合理用药的方法，是目前保证药品说明书品质的有效方法之一。说明书理解力研究和监管要求在我国仍属空白，需加以重视。

从医药产业最发达的国家——美国监管当局的管理经验可以看出，FDA已将OTC药品说明书的监管作为加强OTC药品安全性和有效性监管的重要手段。不仅对说明书的内容和格式进行了规定，还把要求申请人开展OTC药品说明书理解力的研究工作纳入药品上市许可的一系列的法规及规章要求中，保证管理手段的合法性和执行力，并逐步探索出了药品说明书理解力研究的科学方法，对我国具有良好的借鉴价值。

[1] 国家食品药品监督管理局.处方药与非处方药分类管理办法（试行）.局令第10号.1999-06-18.

[2] FDA.Over-the-Counter（OTC）Labeling and Use Studies[EB/OL]. [2010-12-01].http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/Reports-ManualsForms/StaffPoliciesandProcedures/ucm082051.pdf.

[3] Draft Guidance for Industry on Label Comprehension Studies for Nonprescription Drug Products；Availability[EB/OL].[2010-12-01].http：//www.regulations.gov/fdmspublic/component/main? main=DocumentDetail&o=0900006480971568.

[4] FDA.Guidance for Industry Label Comprehension Studies for Nonprescription Drug Products[EB/OL].[2010-12-01].http：// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM 143834.pdf.

[5] Cotugna N,Vickery CE,Carpenter-Haefele KM.Evaluation of Literacy Level of Patient Education Pages in Health-Related Journals[J].JCommunity Health，2005，30（3），213-219.

[6] Andrus MR，MT Roth.Health Literacy：A Review[J].Pharmacotherapy，2002，22（3）：282-302.

[7] Paasche-Orlow MK,Taylor HA,Brancati FL.Readability Standards for Informed-Consent Forms as Compared W ith Actual Readability[J].N Engl JMed，2003，348（8）：721-726.

[8] 常云成，叶桦.我国现行的药品说明书管理法规剖析[J].中国药事，2010，24（3）：225-229.

[9] FDA.Over-The-Counter Human Drugs;Labeling Requirements；Final Rule[EB/OL].[2010-12-01].http：//edocket.access.gpo.gov/ cfr_2009/aprqtr/pdf/21cfr201.66.pdf.