何立群教授从瘀论治慢性肾脏病经验撷菁

张昕贤，陈刚，何立群

(上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021)

何师善博采各家之长，集临床、科研于一身，学研丰富，疗效显著，尤其对慢性肾衰有独到的见解和治疗经验。

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease，CKD)正在全球范围内以惊人的速度增长。CKD是指肾损伤或肾小球滤过率小于60ml/min/1.73m2持续3个月，其中肾损伤包括血、尿成分异常或影像学检查异常。现代医学对CKD的治疗，在早、中期主要应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻断剂(ARB)治疗，配合优质低蛋白饮食、必需氨基酸或酮酸氨基酸疗法，同时积极控制导致慢性肾衰恶化的因素，维持水、电解质平衡、纠正酸中毒，控制高血压，控制心衰等;晚期依靠长期透析及肾移植来维持生命。中医古代文献中没有肾衰这一名称的明确记载，从其病程经过及临床表现特点来看，中医学将CKD归属于“水肿”、“虚劳”、“肾风”、“溺毒”、“呕吐”、“关格”、“腰痛”、“癃闭”等范畴。因为各种肾脏病变，迁延日久，病及它脏，而致诸多脏腑功能受损，但以脾肾亏虚为主，随着病情进展，终致正气虚衰，脾失运化，肾失开阖，湿浊、瘀血壅滞，浊蕴成毒，潴留体内，引发本病［1－7］。抓住主线，从瘀论治各家治疗慢性肾衰多以健脾益肾，通腑泄浊，清热利湿等，临床报道以个案经验为主。何师根据中医血瘀理论，对慢性肾衰患者做了大样本临床观察，发现血瘀证在慢性肾病中所占比例约为67.5%，在病程的各个阶段均能见到，提示血瘀贯穿慢性肾脏病发生发展始终。何师结合肾小球弥漫性增生、肾小球细胞外基质积聚、血管襻闭塞、球囊黏连、局灶或节段性肾小球硬化与肾间质纤维化，肾盂肾盏的炎性增生、斑痕狭窄、肾实质纤维增生等微观病理改变，提出在早中期慢性肾衰，即使没有血瘀证的典型表现:症见面色晦暗，或黧黑，或口唇紫暗;腰痛固定不移，或呈刺痛，肌肤甲错，或肢体麻木，舌质紫暗，或有瘀点瘀斑，脉涩或细涩，也要给予活血抗纤的治疗。在多年临床实践的基础上，何师创制抗纤灵颗粒剂，主要由丹参、桃仁、当归、牛膝、大黄等组成，丹参养血活血，桃仁祛瘀活血，当归补血活血，牛膝益肾活血，大黄泄浊活血。进一步临床研究验证，随机对照观察430例慢性肾衰患者，年龄在18～70岁，血肌酐(Scr)在130～442μmol/L或内生肌酐清除率(Ccr)在 20～50ml/min，24h尿蛋白定量0.5～3g，将患者随机分为对照组210例(蒙诺组180例、包醛氧淀粉组30例);治疗组220例，治疗组服用。抗纤灵颗粒，每次1包，每日3次，口服。4周为1疗程，治疗2个疗程。结果发现，抗纤灵颗粒可显著降低慢性肾衰患者血肌酐和尿素氮，降低蛋白尿，总有效率在89.55%，显著优于对照组，适用于血瘀型早、中期慢性肾衰竭患者。为了科学的阐释临床研究的结果，何师创立和运用多种动物模型进行机理研究。在经典单侧输尿管结扎(UUO)基础上创新制备了单侧输尿管结扎再通(RUUO)动物模型，更好的反应了慢性肾小管间质纤维化进程中的病理生理及相关细胞因子的改变，运用抗纤灵颗粒剂进行干预，结果显示，抗纤灵颗粒能够调节肾纤维化基因与蛋白的表达，通过影响TGF－β1/Smads信号通路，抑制肾纤维化的发生，此项研究结果申报了专利。此外通过5/6肾切除(platt法)慢性肾衰动物模型、肾缺血再灌注动物模型，结合体外实验肾系膜细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞进行研究，证实抗纤灵颗粒能够抑制RAS系统、调节NO和NOS系统、内皮素－花生四烯酸系统，从而改善肾脏血液动力学;能够升高肾组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)，降低丙二醛(MDA)，从而改善肾脏氧化应激反应;抗纤灵颗粒含药血清能抑制肾系膜细胞的增生，机制血管源性生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF－β)、肿瘤坏死因子α(TNF－α)、IL－6等细胞因子和炎症因子的表达，减轻肾小管上皮细胞坏死，抑制成纤维细胞增殖。临床与实验研究得到一致的结论:抗纤灵颗粒通过改善肾脏血液动力学、氧化应激反应、脂质代谢，抑制肾纤维化信号通路，起到降低蛋白尿、保护肾功能、延缓肾衰进展的显著效果，相关指标为中医血瘀证的辨治提供客观化依据。结合病因，灵活变通在慢性肾脏病病程中，因病久脏器损伤，可出现络脉瘀滞表现。何师认为，不论是脾肾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、阴阳两虚、气血双虚或气血阴阳之不足，均可造成气血阻滞，瘀血内生;或湿、热、毒、瘀病理产物久留不去，湿热互结，郁滞三焦为毒为瘀;若情志郁结，气机不畅，或者痰饮等积滞体内，阻遏脉络，都可造成血运不畅，形成瘀血。何师将活血祛瘀之法贯穿于治疗慢性肾脏病的全过程，早期多运用活血逐瘀药物，如桃仁、红花、三棱、莪术、川芎等，重者可予地龙、水蛭等通络破血之品;晚期则用丹参、当归等养血活血之类，能缓中补虚，逐瘀而不伤正，控制慢性肾脏病进一步恶化。何师根据血瘀的原因和症状，血瘀伴热象者予凉血活血之品，如生地黄、赤芍、丹皮;伴寒象者予川芎、红花、鸡血藤、淫羊藿温阳活血;伴气阴不足者予益气养阴活血之品，如黄芪、制何首乌、女贞子;气郁血瘀者，予郁金、延胡索行气开郁，活血止痛;伴血虚者，予当归、赤芍养血活血;伴蛋白尿者加鬼箭羽破血通经，清热解毒;伴水肿者予活血利水之品，如泽兰、益母草等;伴纳差者与生山楂消积化滞，活血散瘀;伴腰膝酸软者加牛膝补肾活血通脉。以上活血之剂与健脾补肾、利湿解毒之品配合，大大增强其治疗效果。

典型病例:许某某，女，62岁，2008年5月21日初诊。主诉:反复泡沫尿伴双下肢浮肿8年。患者于1998年因出现泡沫尿，双下肢浮肿至地段医院就诊，查尿常规:蛋白3+，红细胞0－2/HP，白细胞－，肾功能正常，血压升高，最高至170/80mmHg，诊断为慢性肾炎，予以激素治疗(具体不详)。2007年发现肾功能异常，血肌酐132umol/L，并进行性上升，至就诊时血肌酐上升至184umol/L。近日复出现双下肢浮肿，腰膝酸软，乏力纳差，夜尿多，舌质黯淡，苔薄腻，脉沉细。中医诊断:肾衰病，脾肾气虚兼瘀浊内停。西医诊断:慢性肾炎;慢性肾功能不全CKD 3期。治以活血利湿，健脾益肾。处方:丹参30g，当归12g，桃仁12g，茯苓15g，制大黄 9g，车前子 15g，怀牛膝 15g，泽兰 15g，党参15g，黄芪30g。水煎服，每日1剂。嘱患者进优质低蛋白饮食，禁用肾毒性药物，注意休息，保持情绪稳定。2008年6月18日复诊:服上方28剂，患者乏力、双下肢浮肿明显减轻，唯口干、睡眠差、腰膝酸软、大便偏干。查肾功能:BUN 7.8mmol/L，Scr 162μmol/L。将上方调整为:制大黄15g，加赤芍15g，连翘、何首乌各15g。2008年8月20日三诊:服上方90余剂，症状明显缓解。查 BUN 6.0mmol/L，Scr 148μmol/L，Hb 112g/L。现患者面色好，体力好，饮食可，舌质淡，苔薄，脉沉弦。后隔日1剂，病情至今稳定。总之，瘀血贯穿于慢性肾脏病的始终，活血化瘀能够有效抑制肾脏纤维化及硬化的进程。

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