肿瘤患者临床应用美罗培南综合评价

赵奎君，杨 锐(1.首都医科大学附属北京友谊医院，北京 100050;2.北京大学临床肿瘤学院，北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

第2代碳青霉烯类抗菌药物美罗培南自1999年进入我国以来，已广泛使用于临床，近年来使用量不断上升，其发展势头已超过亚胺培南/西司他丁［1］。美罗培南其结构特点为1-β甲基，2-二甲基氨基甲烯吡咯烷，该药不与其他 β-内酰胺类抗菌药物交叉耐药，较之其他碳青霉烯类抗菌药物有较小的肾毒性和中枢神经系统反应，具有广谱强效抗菌作用，且对革兰阴性杆菌的抗菌活性更强，如对目前临床常见的铜绿假单胞菌的抗菌活性强于亚胺培南和帕尼培南，因此常用于临床严重感染或混合感染的患者。近年来肿瘤发病率不断上升，肿瘤患者由于其疾病的特殊性更易并发各种感染，合并感染的发病率明显高于其他疾病，且肿瘤患者合并感染的病原菌大多为条件致病菌，并且对常用抗菌药物耐药情况严重，对碳青霉烯类抗菌药物的需求量较大。本文根据临床报道就美罗培南目前在肿瘤患者中的使用情况做一综合评价。

1 美罗培南在肿瘤患者临床治疗中的疗效评价

蔡正菊等［2］采用回顾性分析方法，观察了80例住院的血液肿瘤疾病患儿合并中、重度感染时应用美罗培南的临床疗效。所有患儿在应用美罗培南前均逐级接受过其他广谱抗菌药物治疗。美罗培南使用方法为1次10～20 mg·kg-1，每8～12 h静脉给药1次，原则上单独使用，对顽固性感染可同时配合使用阿米卡星、万古霉素。治疗结果:痊愈+显效共63例，有效率达78.8%。王坚敏等［3］对194例血液肿瘤感染患儿回顾性对比美罗培南、亚胺培南/西司他丁和以头孢他定为代表的第3代头孢菌素的体外活性、临床疗效和不良反应，其中使用美罗培南58例，1次15 mg·kg-1，每8 h给药1次，有效率为74.1%。谢永欣等［4］则对42例血液恶性肿瘤并发感染的患者，经3代头孢菌素、氟喹诺酮类及氨基糖苷类药物中的1种或2种药物治疗无效，改用美罗培南和亚胺培南/西司他丁治疗，美罗培南组21例，美罗培南1.0 g加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，1日2次，有效率为76.2%。李振卿等［5］使用美罗培南对血液系统恶性肿瘤并发严重感染的80例患者进行了疗效观察，患者多数使用过2种或2种以上抗菌药物，病情未见好转而改用美罗培南;干细胞移植术后患者6例应用降阶梯疗法，发生感染后首选美罗培南，感染控制后再换用其他抗菌药物，方法为美罗培南500 mg溶于100 mL葡萄糖氯化钠注射液或0.9%氯化钠注射液中，30 min内静脉滴注，每6 h给药1次，用药 5～14 d，用药期间停用其他抗菌药物，25例用药超过7 d者加用大扶康或伊曲康唑预防霉菌感染，有效率为80.8%。肖扬等［6］对血液肿瘤中性粒细胞缺乏伴发热的83例患者采用美罗培南和亚胺培南/西司他丁进行治疗，41例使用美罗培南的患者中有35例联合使用了阿米卡星，6例单独使用美罗培南，1.0 g加0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注30 min，每8 h给药1次，有效率为70.7%。阎晓路等［7］最近报道了美罗培南治疗恶性肿瘤合并感染28例分析，感染程度中度6例、重度22例，用量和用法为1.5～3.0 g·d-1，分 3次静脉滴注，疗程 5～14 d，有效率为 76.7%。

肿瘤患者往往免疫功能缺失或低下，生理屏障受损，骨髓功能受到抑制，一些治疗手段如手术、放化疗又可进一步抑制免疫功能，因此肿瘤患者感染发病率高且危重，据文献报道，60%～70%的淋巴瘤和白血病患者、40%～50%的实体瘤患者死亡原因是感染［8］。由于近年来抗菌药物在肿瘤患者中耐药问题更为严重，对碳青霉烯类抗菌药物需求量不断加大，美罗培南的使用量亦不断上升。临床医生对血液恶性肿瘤患者使用美罗培南的报道较多，原因可能与60% ～70%的淋巴瘤和白血病患者死亡原因是感染有关，亦可能与血液肿瘤化疗中的感染，因其病原菌和病灶常常不明确，很难同一般感染一样采用细菌学方法选择抗菌药物并进行疗效评价有关，如李振卿等［5］在80例血液系统恶性肿瘤并发感染患者中查明，55例致病菌明确，25例致病菌不明。因此需要应用抗菌谱广、抗菌力强的抗菌药物，美罗培南可以作为其经验性治疗药物。肿瘤患者不乏中性粒细胞缺乏者，中性粒细胞缺乏感染发生率为 10%～53%［9］，其治疗原则是“广谱、高效、足量”，2002 年碳青霉烯类抗菌药物被美国感染协会推荐为肿瘤患者中性粒细胞缺乏发热时初始单药经验性治疗的首选抗菌药物之一，美罗培南在此发挥了巨大作用。

以上的临床实践证明，美罗培南对肿瘤患者感染的疗效较好，有效率一般在70%～80%，但显然比小林宏竹等［10］1992年报道的美罗培南治疗多种感染性疾病总有效率达86.2%要低，这与肿瘤这一特殊病种危重、复杂不无关联。在用法用量上，文献报道不尽相同，一般情况下，应按说明书推荐剂量给药。

2 美罗培南在肿瘤患者临床治疗中的不良反应

美罗培南在临床治疗中的不良反应最常表现为腹泻、皮疹、恶心和呕吐、血小板增多以及肝生化指标AST、ALT等的异常。经官东秀等［11］对我国1998—2008年临床应用美罗培南的1 675例患者资料证实，发生不良反应的有163例，占9.73%，涉及消化、皮肤、神经、血液、泌尿等9个系统，主要为胃肠系统损害(51.53%)、皮疹(15.95%)、肝功能异常(14.72%)，被迫停药占0.18%。美罗培南在肿瘤患者感染治疗中的不良反应报道中，产生不良反应的病例数所占比例均较低，且大都表现较轻，未见被迫停药病例。如蔡正菊等［2］治疗的80例患儿中未发现明显的不良反应;谢永欣等［4］对21例使用美罗培南的治疗中，仅有1例出现轻度腹泻，停药后消失;阎晓路等［7］所观察的28例中，亦仅有1例出现食欲下降、恶心症状，停药后短期内消失;李振卿等［5］治疗的80例患者，恶心呕吐、轻度腹泻各 1例，停药后消失，占 3.8%;王坚敏等［3］报道的58例患者中出现腹泻、肝功能异常、二重感染各1例，占5.2%;肖扬等［6］报道的不良反应发生率在这些报道中算是较高的，41例中有4例出现消化系统症状、神经系统症状和ACT升高，为9.75%。

总体而言，美罗培南在临床肿瘤患者感染治疗中是安全的。这与美罗培南说明书中不良反应发生率12.6%有较大差异，一方面可能与上述病例的选择有关，一方面可能与肿瘤发病率不断上升，肿瘤科医生对肿瘤患者感染治疗的应对水平不断提高有关，适当采取了一些保护性治疗措施，比如在使用时间较长时为避免出现菌群失调，同时预防性应用抗真菌药;对粒细胞下降的患者，同时给予粒细胞集落刺激因子升高白细胞治疗;对肝功能异常的患者，给予保肝药等。另一方面也与对美罗培南认识的不断深入有关，比如 Alvarez等［12］在2005年已认定美罗培南在最易引起二重感染的抗菌药物中排序第4位，之前为环丙沙星、头孢噻肟和亚胺培南，这为临床使用提出了警示。另外，过敏性休克是美罗培南的严重不良反应，虽在肿瘤患者临床使用中尚未见报道，但亦应注意，尤其对有青霉素类及头孢菌素类药过敏史者要慎用碳青酶烯类药，防止出现交叉过敏，如以往对上述药物曾发生过严重全身性变态反应或过敏性休克者应禁用。值得注意的是，由于肿瘤患者感染发病率高且危重，往往需要大剂量用药，美罗培南因能显著减少亚胺培南/西司他丁的中枢毒性和肾毒性，这对放化疗时往往影响中枢神经系统和肾脏功能的肿瘤患者来说，会显示出良好的耐受性而更受欢迎。

3 美罗培南在肿瘤患者治疗中的细菌学疗效评价

在近期的对肿瘤患者医院感染的调查中，许多资料证实了肿瘤患者感染病原菌以革兰阴性菌为主要病原菌，其次或为革兰阳性菌，或为真菌。革兰阴性菌中以假单胞菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌等为多;革兰阳性菌中以金黄色葡萄球菌、粪肠球菌等为主;真菌中以白色假丝酵母菌、白色念珠菌等为主。蔡正菊等［2］治疗的80例患儿中，共有26例细菌培养阳性(阳性率32.5%)，培养细菌28株，其中22株被清除，清除率为78.6%，有54例患儿未找到明确的致病菌，占67.5%。阎晓路等［7］所观察的28例中，细菌阳性率为92.86%，细菌清除率为80.77%。肖扬等［6］治疗的83例患者中，治疗前共获致病菌102株，主要为假单胞菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、葡萄球菌属，2种以上致病菌感染者19例，美罗培南治疗组病原菌清除率为85.11%。谢永欣等［4］对21例使用美罗培南的治疗中，仅4例患者培养出致病菌，2例为铜绿假单孢菌，2例为粪链球菌，其中1例粪链球菌治疗无效。李振卿等［5］在80例感染患者中查明，55例致病菌明确，25例致病菌不明，55例检出致病菌的患者中，25例血培养阳性转阴率92%，28例痰培养转阴率89%，其中耐药菌均有铜绿假单孢菌。王坚敏等［3］报道的58例患者中，病例选择即为细菌培养阳性患者，其中61株大肠埃希菌敏感率100%，46株铜绿假单胞菌敏感率95.7%，16株肺炎克雷伯菌敏感率100%，10株鲍曼不动杆菌敏感率90%，6株阴沟肠杆菌敏感率83.3%，7株金黄色葡萄球菌敏感率100%，9株噬麦芽寡养单胞菌敏感率为0;但54株体外敏感的菌株体内治疗的符合率为81.1%，4株体外不敏感的菌株体内治疗的符合率为100%。上述资料证实美罗培南在肿瘤患者感染治疗中的细菌清除率较高，在80%左右，亦可见体外病原菌清除率明显高于临床实际疗效，提示抗菌药物治疗效果除受药物抗菌活性制约外，还受患者自体免疫状态、疾病状态、营养状态、年龄、感染情况、药物配伍、其他药物应用等诸多因素影响。

值得关注的是，在肿瘤患者中真菌感染的检出率增多，有些医院白色假丝酵母菌竟然占到了病原菌构成比的首位［13，14］，这与肿瘤患者尤其晚期肿瘤患者在放化疗期间大剂量、长时间使用抗菌药物、免疫抑制剂、激素等，致使菌群失调，发生二重感染有关，也与抗菌药物使用不慎，如广谱、多种联合用药等滥用抗菌药物有关。美国疾病控制预防中心报道，使用大剂量化疗，5% ～20%患者可并发真菌感染，国内亦有报道［15］，对1 776例恶性肿瘤患者的各种体液标本进行真菌培养分离及药敏鉴定，结果1 776例标本中检出真菌357株，阳性检出率20.1%，其中以白色念珠菌为主(约占75%)，所检出的真菌对7种抗真菌药物均存在不同程度的耐药性，这是临床使用美罗培南应十分警惕的。

铜绿假单胞菌在ICU和非ICU院内感染病原菌中分别居第1位和第4位，美罗培南曾一直被认为是比较有效的抗假单胞菌抗生素，但周秀珍等［16］曾观察所在三甲医院10年间铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率，结果证实其2000年对美罗培南的耐药率为0.2%，2008年上升到46.5%，可见美罗培南的耐药性在肿瘤患者感染治疗中也逐渐显现。另福建省肿瘤医院最近研究证实［17］，该院3年间分离出铜绿假单胞菌菌株数不升，2009年的分离率从前两年的第3位跃居至第2位，铜绿假单胞菌耐药率也呈上升趋势。不同肿瘤患者分离率最高的是食管癌(27.50%)，其次是肺癌(12.73%)和胃癌(10.23%)，这为我们在肿瘤患者中治疗铜绿假单胞菌感染敲起了警钟。王鹏远等［18］曾撰文探讨外科危重患者中美罗培南耐药(MRPA)和不耐药(MSPA)的铜绿假单胞菌感染的临床危险因素，得出结论:MRPA感染的危险因素有感染前 ICU住院时间、第3代头孢菌素和亚胺培南的使用，单因素分析中氟喹诺酮类药和美罗培南的用药史和输血史也是有意义的危险因素;对MSPA感染，ICU住院时间、恶性肿瘤患者是显著的危险因素，曾使用氟喹诺酮类和第3代头孢菌素也显著增加MSPA感染的机会，同组的单因素分析中，输血史、使用亚胺培南是MSPA感染有意义的危险因素。因此，在易感染铜绿假单胞菌的肿瘤患者中使用美罗培南更需警惕各种因素的影响，针对铜绿假单胞菌导致的严重感染可考虑选择联合应用β-内酰胺类抗假单胞菌药与氨基糖苷类(如阿米卡星)或氟喹诺酮类药。

约占临床分离的不动杆菌70%以上的鲍曼不动杆菌感染，也是肿瘤患者易感并难治的感染之一，其对美罗培南的耐药率也逐年升高。因该菌对营养无特殊要求，抵抗力强，在干燥物体表面可存活时间长，在住院患者中定植率极高，甚至出现了对所有常规检测的抗菌药物均耐药的“全耐药”菌株，监测2005—2006年湖北地区16所医院鲍曼不动杆菌对美罗培南的耐药率已达31.7%［19］，亦应引起在肿瘤患者感染治疗中的高度关注。MONTERO等［20］在进行多重耐药鲍曼不动杆菌三联药物治疗试验中发现，将多粘菌素 B、亚胺培南、利福平两两联合或三者联合有很好的治疗作用。

4 结论

国际国内多个治疗指南均推荐美罗培南作为社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、细菌性脑膜炎、中性粒细胞减少性发热治疗、外科感染治疗等的首选药物之一，我国对美罗培南的临床需求量已从2005年样本医院购入金额的8 765.0万元上升至2009年的47 385.1万元［1］。从上述临床资料来看，美罗培南在肿瘤患者感染治疗中的应用渐多，显示了良好的治疗效果，且不良反应少而轻，患者耐受性良好。值得关注的是其细菌学疗效，如何合理规范的使用，防止其在肿瘤这一特殊病种患者群体中滋生更多的耐药菌，延长其临床使用寿命，注重研究细菌耐药应对策略，是我们肿瘤专科医务工作者在临床实践中应该注意的问题。

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