尼妥珠单抗联合吉西他滨加顺铂方案治疗晚期胰腺癌临床疗效观察

秦 苑,任 东,范宇飞,刘晓林,李定纲

(1.北京市海淀医院肿瘤血液科,北京,100080;2.北京市燕化医院肿瘤科,北京,102500)

胰腺癌是目前己知的恶性程度最高的消化道肿瘤之一,其病死率几乎等于发病率,并跃居我国死亡原因的第6～7位[1]。笔者采用尼妥珠单抗联合GP方案治疗晚期胰腺癌(APC),获得了较好的临床疗效,现报告如下。

1 资料与方法

2007年5月～2010年8月本院共收治16例住院APC患者。男10例,女6例,年龄36～72岁,中位年龄54.9岁。其中胰头癌13例,胰体尾癌3例。初治患者12例,复治4例。美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期:Ⅲ期 7例,Ⅳ期9例。5例经组织病理确诊,11例依据临床特征、影像学及肿瘤相关抗原定量临床诊断。ZPS评分0～1分,均为有可测量病灶的患者。

采用尼妥珠单抗联合GP方案治疗,具体方法如下:第l天化疗前1 h将尼妥珠单抗(商品名:泰欣生)200 mg稀释于250 mL 0.9%的氯化钠溶液中,静脉滴注,时间不少于60 min,每周1次,连用8周,以后同样剂量每2周静脉滴注1次,直至疾病进展。GEM(商品名:健择)800～1 000 mg/m2,吉西他滨(FDR)10 mg/(m2·min)静脉滴注,第1、8天;顺铂(CDDP)30 mg/m2,静脉滴注,第2～4天;21天为l个周期。化疗期间每周检测血常规,每周期结束前后复查肝功能、肾功能,若出现Ⅲ级及以上白细胞及中性粒细胞减少,常规给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。

标准采用RECIST 1.0评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR的百分比计算有效率(RR),CR+PR+SD百分比计算疾病控制率(DCR)。进行疗效评价时主要采用CT测量目标病灶大小。治疗2个周期评价疗效。

2 结 果

2.1 完成治疗情况

本组16例患者接受尼妥珠单抗静脉滴注共190次,平均11.88次;共完成化疗65个疗程,其中完成2个疗程者1例,3个疗程者1例,4个疗程者10例,5个疗程者4例,平均 4.06个周期。

2.2 不良反应

临床上观察到的不良反应主要是化疗过程中出现的消化道反应和骨髓抑制。消化道反应包括恶心、呕吐和食欲减退等,Ⅰ级8例,Ⅱ级有5例,经过对症治疗后症状明显减轻;骨髓抑制Ⅰ级7例,Ⅱ级2例,Ⅲ级血小板减少2例。

1例患者在第1次输注尼妥珠单抗过程中出现发热,体温高达39℃,经对症处理后当天恢复正常。1例患者接受第4次尼妥珠单抗治疗后,出现皮肤散发红色小丘疹,无瘙痒,经对症处理5 d左右皮损消失。

2.3 临床疗效

患者随访截止到2010年12月。16例近期疗效评价:CRO例,PR8例,SD 5例,PD 3例。其中4例复治患者中1例PR,2例SD,1例PD。RR 50%,DCR 81%。ZPS改善的有10例,不变5例,恶化1例。

3 讨 论

尽管在APC的治疗中,GEM单药被认为可以有效缓解症状和延长生存期,被广泛接受的治疗APC的标准一线治疗方案,但疗效仍不理想,临床受益率仅23.8%,中位生存期5.65个月和1年生存率18%[2]。GP方案治疗APC的有效率为9%～26%,PFS为3.6～5.4个月,OS为5.6～8.2个月,DCR为70.4%[3]。

放化疗联合靶向药物是APC治疗的主要探索方向[4]。目前与胰腺癌治疗相关的靶向药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂、抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体等。

EGFR在多种肿瘤中均呈过表达,在胰腺癌中过表达率为30%～50%[5]。其过表达与肿瘤细胞的增生、血管形成和浸润转移密切相关,且提示预后不良。阻断EGFR及其下游通路是治疗肿瘤的途径之一,针对EGFR通路的抑断剂主要有两类,一类是针对胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)等;另一类是阻断EGFR胞外受体功能区的单克隆抗体,如西妥昔单抗(cetuximab)和尼妥珠单抗等。其中,厄洛替尼(erlotinib)与GEM联合已被证实具有延长胰腺癌患者生存期的作用[6]。而研究GEM 联合西妥昔单抗一线治疗APC的Ⅲ期临床研究S0205结果显示,联合组与GEM单药组的MST分别为6.3个月和5.9个月,2组的客观反应率和PFS也接近,差异无统计学意义,在EGFR表达阳性的亚组中联合组同样未显示出优越性。

尼妥珠单抗通用名为重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体,是我国第一个人源化单克隆抗体药物,具有人源性、高选择性和半衰期长的特点。能够竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合,通过抑制酪氨酸激酶的激活,阻断由EGFR介导的下游信号传导通路,从而抑制肿瘤细胞增生,促进肿瘤细胞凋亡,抑制血管生成以及增加放化疗敏感性。目前尼妥珠单抗已用于多项临床试验,结果表明,尼妥珠单抗联合放疗或化疗治疗头颈部肿瘤、脑部恶性肿瘤、非小细胞肺癌、结直肠肿瘤可提高化疗或放疗的疗效[6]。一项德国的II期临床试验[7]显示,54例一线治疗失败的局部晚期或转移胰腺癌患者,每周静脉滴注尼妥珠单抗200 mg,连续6周,然后每3周1次,直至疾病进展。结果CR 0,PR 0,SD 6例。所有患者的中位PFS是6.7周,SD患者为19.2周,中位OS为 18.1周,1年的 PFS率为 10.3%。与GEM联合的Ⅲ期临床试验正在进行中。本试验采用尼妥珠单抗联合GP化疗用于治疗APC,结果也显示近期较好疗效。

在采用其他EGFR抑制剂的治疗过程中,痤疮样皮损是常见的不良反应[7-8]。本组仅发现1例患者发生Ⅰ级皮损,考虑这主要是因为尼妥珠单抗与抗原具有中等强度的亲和力,此特点决定了尼妥珠单抗能够选择性地结合到EGFR表达较高的肿瘤细胞表面,而正常组织中EGFR表达水平低,与尼妥珠单抗结合少,并且结合不稳定,所以正常组织受累程度也较少。本试验所出现的疲乏、白细胞及血小板减少、恶心呕吐等,均主要为化疗的不良反应,说明尼妥珠单抗用于治疗胰腺癌是安全可靠的。

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[6]Philip P A,Benedetti J,Corless C L,el al.PhaseⅢ study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma:Southwest Ontology Group-directed intergroup trial S0205[J].J Clin Oncol,2010,28(22):3605.

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