骨肉瘤患者大剂量MTX化疗后感染急性乙型病毒性肝炎

陈维娜，蓝 宇

(北京积水潭医院，北京100035)

骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗后肝功能异常多见，但化疗后乙型肝炎病毒(HBV)急性感染未见相关报道。现将我院消化内科收治的大剂量MTX化疗后感染急性乙型病毒性肝炎的2例骨肉瘤患者资料报告如下。

临床资料:病例1，男，16岁，主因“右膝疼痛1个月余”经骨穿刺活检病理确诊为股骨远端骨肉瘤，之后行右股骨下端瘤段截除、人工假体置换术。术前MTX、长春新碱(VCR)化疗1次(MTX 13 g、VCR 2 mg);术后MTX、VCR化疗4次(3 次 MTX 13 g、VCR 2 mg，末次 MTX 12 g、VCR 2 mg)。化疗前常规检测肝功能正常，HBV五项均(－)。5次MTX化疗后均以亚叶酸钙解救，监测MTX血药浓度于0、24、48、72 h处于正常范围内。患者5次MTX化疗后均出现肝功能异常，前4次经保肝治疗后肝功能降至正常，末次化疗后经保肝治疗患者肝功能先稍有好转，但化疗后2周肝酶出现进行性升高，ALT 847 U/L、AST 629 U/L，化疗后4周胆红素升高，TBIL 102．8 μmol/L、DBIL 62．2 μmol/L、GGT 356 U/L，复查 HBV 五项 HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)，HBV PreS1(+)，HBV DNA 定量1．29 ×107copies/ml，诊断为“急性乙型肝炎，黄疸型”。

病例2，女，45岁，主因“右踝外伤后肿痛8个月”行骨穿刺活检病理确诊为右胫骨下段骨肉瘤，之后行右小腿截肢术，术后予MTX 16 g、VCR 2 mg化疗1次。化疗前常规检测肝功能正常，HBV五项均(－)，MTX化疗后以亚叶酸钙解救，监测MTX血药浓度处于正常范围内。化疗后10 d患者出现高热39．8℃，伴右上腹隐痛不适，查体及腹部B超除外胆系疾病，监测肝酶进行性升高，并出现皮肤巩膜黄染。ALT 2 633 U/L，AST 2 967 U/L，TBIL 106．2 μmol/L，DBIL 70．2 μmol/L，GGT 250 U/L，TBA 250．6 μmol/L，BG 3．0 mmol/L。凝血功能:PT 23．2 s，PA 33．8%，INR 1．90，APTT 47．3 s。肝炎病毒指标:HBsAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)，抗 HCV(－)，抗 HAV(－)，抗 HEV(－)，HBV DNA 定量 1．63 ×105copies/ml，诊断为“急性乙型肝炎，黄疸型，重型”。

讨论:大剂量MTX化疗为治疗骨肉瘤常用化疗方案，肝功能损害为MTX化疗后常见不良反应之一，可致转氨酶升高、黄疸。HBsAg阴性的骨肉瘤患者应用大剂量MTX化疗后出现的肝功能异常，多为药物性肝损害所致，存在HBcAb、HBsAb阳性的患者尚有可能出现HBV再激活致使发生爆发性肝炎甚至肝衰竭。本文2例骨肉瘤患者化疗后出现肝功能异常，初期曾考虑药物性肝损害，但患者化疗前乙肝五项指标检测均为阴性，不符合HBV再激活所致肝炎血清学表现，可予以除外。将患者化疗前后肝炎病毒指标检测结果比对，证实近期感染了HBV，HBV DNA定量均＞105copies/ml，提示病毒复制活跃，可诊断急性乙型病毒性肝炎。

患者近期内均无输血史，分析感染HBV可能原因:①骨肉瘤属于恶性肿瘤，患者免疫功能低下，机体易受各种病毒侵袭而发病。②2例患者半年内均接受了大的手术，使机体抵抗力低下。③用于骨肉瘤化疗的MTX方案所用MTX剂量极大，若无亚叶酸钙解救，对人体而言为致死性剂量，大剂量免疫抑制剂的应用明显降低人体免疫功能。④MTX 10%经胆汁排泄，大剂量MTX代谢产物7-OH-MTX可导致急性肝毒性，本文病例1末次MTX化疗前曾接受过4次MTX化疗，每次化疗后均出现肝功能异常，药物性肝损害较明确。综上，免疫力低下的骨肉瘤患者经大剂量MTX化疗，更加破坏机体的免疫功能，使机体极易受到病毒侵袭，大剂量MTX化疗又可直接造成患者不同程度的肝损伤，已损伤的肝细胞更易受到病毒攻击。此时患者如与乙肝患者或HBV携带者接触而又疏于防护，则可能导致急性乙型病毒性肝炎发病，严重者表现为急性重型肝炎。

目前临床医生对化疗引起药物性肝损害多有足够的认识，HBV再激活问题也日益引起重视，但化疗后急性肝炎病毒感染的可能性不应忽视。因此建议对于接受大剂量MTX化疗的骨肉瘤(或其他恶性肿瘤)患者，化疗前应常规检测肝炎标志物及肝功能，化疗期间给予亚叶酸钙解救，监测MTX浓度，并给予保肝治疗，化疗后严密监测肝功能，一旦出现肝酶或胆红素进行性升高，除考虑药物性肝损害之外，尚应警惕感染急性病毒性肝炎可能性，复查肝炎标志物及病毒量。患者在化疗期间及化疗后应注意个人防护。对HBV五项均阴性的患者，为预防化疗后急性乙肝的发生，可考虑在化疗前注射乙肝疫苗。