恶性淋巴瘤的病理分型与预后关系的观察

于晓旻 李志民

恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和(或)淋巴结外的恶性肿瘤，是淋巴组织内原有的淋巴细胞和组织细胞恶性增生而形成的肿瘤。其生物学行为、病理形态及临床特征具有高度异质性，合理分类既是正确诊治这组复杂疾病的前提，也是病理学家、临床医师及科学研究者进行信息交流的通用语言［1］。WHO采用临床表现、组织病理学、免疫标记、细胞遗传学及基因分析相结合的方法，提出了淋巴造血组织肿瘤新的分类［2］。目前已开始研究恶性淋巴瘤的WHO新分类与其预后之间的关系，本研究目的是通过对135例恶性淋巴瘤的病理切片重新分类以及通过电话及家访等形式，探讨临床病理因素与预后之间的相关性，为临床有效诊治恶性淋巴瘤提供一些帮助。

1 材料与方法

1.1 实验材料 (1)所有材料均来自大连市中心医院病理科2000至2010年诊断的恶性淋巴瘤的病理切片及蜡块，共计135例。复查全部病例的临床病理资料，并根据情况补做相应的免疫组化指标，按照WHO新分类对所有病例重新分类。(2)主要试剂:鼠抗人单克隆抗体工作液，CD20、CD79α、CD3、CD5、CD45RO、CD23、CD10、CyclinD1、bcl-2 及 bcl-6、Elivision TM plus 检测试剂盒均购自福州迈新生物技术开发公司。

1.2 实验方法 采用免疫组化法，染色步骤参见试剂说明，对比清晰、准确定位且瘤细胞出现棕黄-棕褐色颗粒为阳性;定位不准，淡黄或不着色为阴性。阳性细胞数＞30%确定为该免疫组化标记物为阳性。

1.3 统计学分析 应用SSPS 3.0统计软件，生存率采用医学统计学中的寿命表法，各组间的生存率采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 (1)性别与年龄:135例患者中男75例，女60例，男女比为1.25∶1;发病年龄 ＜40 岁 34 例(25.2%)，40 ～60岁47例(34.8%)，＞60岁 54 例(40.0%)。(2)首发部位:首发于淋巴结内77例(57.0%)，淋巴结外58例(43.0%)。(3)治疗情况:化疗76例(56.3%)，未化疗59例(43.7%);放疗26 例(19.3%)，未放疗109 例(80.7%)。

2.2 组织学分型 135例恶性淋巴瘤患者中，霍奇金淋巴瘤7例(5.2%)，非霍奇金淋巴瘤128例(94.8%)，其中非霍奇金淋巴瘤组织分为B细胞淋巴瘤86例(67.2%)和T细胞淋巴瘤42例(32.8%)。其中B细胞淋巴瘤86例包括滤泡性淋巴瘤38例，弥漫性大B细胞淋巴瘤31例，单核B细胞淋巴瘤8例，黏膜相关淋巴瘤5例，淋巴浆细胞淋巴瘤4例;T细胞淋巴瘤42例包括外周T细胞淋巴瘤28例，间变性大细胞淋巴瘤11例，细外NK/T细胞淋巴瘤2例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例。

2.3 预后

2.3.1 采用电话、书信、家访等形式随访，随访时间2000年1月至2010年9月。部位与预后:发生在淋巴结内和结外淋巴瘤的生存率和生存时间差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 不同首发部位与生存时间

2.3.2 分期与预后

2.3.2.1 据临床观察是否合并发热、消瘦等分A症状及B症状，分期为A症状58例，平均生存时间为(71.8±2.9)个月，B症状34例，平均生存时间为(32.9±2.3)个月，A症状患者存活时间大于B症状患者(P＜0.05)。生存时间及生存曲线见表2。

表2 A及B症状与生存时间

2.3.2.2 临床分期 将92例患者根据Ann-Arbor分期标准进行分期:Ⅰ期16例，Ⅱ期29例，Ⅲ期26例，Ⅳ期21例。各期生存时间和生存曲线见表3。

表3 临床分期与生存时间

2.3.3 治疗与预后

2.3.3.1 化疗与预后:135例患者化疗者76例，平均生存时间(60.9 ±2.7)个月，未化疗者59 例，平均生存时间(22.4 ±1.9)个月，化疗与生存时间和生存曲线见表4。

表4 化疗与生存时间

2.3.3.2 放疗与预后:135例患者放疗者26例，平均生存时间为(53.6±2.3)个月，未放疗者 109例，平均生存时间为(50.6±2.4)个月，放疗与生存时间无相关性。见表5。

表5 放疗与生存时间

2.3.4 组织类型与预后

2.3.4.1 128例非霍奇金淋巴瘤患者中，T、B 细胞类型之间的生存率与生存曲线见表6。

表6 T、B细胞类型之间的生存时间

2.3.4.2 86例B细胞淋巴瘤中选择病例数较多的三组类型比较，第1组为滤泡性淋巴瘤(FL)38例，生存时间为(67.7±2.3)个月，第2组为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)31例，生存时间为(39.4±2.1)个月，第3组为单核样B细胞淋巴瘤、黏膜相关及淋巴浆细胞型合并为边缘区淋巴瘤(MZL)17例，生存时间(47.6 ±2.7)个月，各组之间比较(P ＞0.05)，可见 FL预后较好，DLBCL预后较差，MZL预后介于二者之间。

2.3.4.3 弥漫性大B细胞淋巴瘤相关免疫标记物与预后:见表7。

2.3.4.4 4、42例T细胞淋巴瘤中选择病例数较多的两类型比较，第1组为外周T细胞淋巴瘤(PTL)，第2组为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，两型之间生存率与生存时间差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表8。

表8 T细胞类型之间的生存时间

3 讨论

恶性淋巴瘤是一组高度异质性疾病，有关其分类研究过去一直是仁者见仁，智者见智，数种分类也各持所长，各抒己见［1，2］。WHO新分类在科学性和系统性上有很大的进步，是第一个集淋巴系、髓系、组织细胞和树突状细胞系的肿瘤性疾病于一体的分类［3，4］。近年来的免疫学、细胞遗传学和分子病理学的进步已证明非霍奇金淋巴瘤是免疫系统细胞的克隆性扩增引起的肿瘤。一个理想的淋巴瘤分类不仅应有其理论基础，形态学、免疫学和分子遗传学特点，而且应与肿瘤的生物学行为互相联系，更应经过大系列的临床验证后，证实其临床意义;还应容易为病理学家所掌握，重复率高［5］。新的WHO分类，可以说是迄今为止最接近这一要求的。

近年来越来越多的国内外专家学者已开始研究恶性淋巴瘤的WHO分类与其预后之间的关系。但恶性淋巴瘤的预后受诸多因素的影响，如年龄、部位、临床分期、病理分型、免疫分型、症状或体征、首发部位、治疗情况等［6］。至今，有关于恶性淋巴瘤的最新病理分类与预后间相关性的研究报道甚少。

本研究旨在通过对所治恶性淋巴瘤患者的病理切片重新分类及随访，进一步探讨上述两者之间的相关性，达到通过对恶性淋巴瘤的病理分型来有效评价其预后，同时达到指导治疗的目的。

恶性淋巴瘤为血液系统肿瘤之一［7］，其预后与许多因素有关［8，9］，通过本研究我们发现，恶性淋巴瘤的生存率与年龄、临床分期、病理类型、免疫分型、首发部位、症状体征、治疗情况等诸多因素相关，故恶性淋巴瘤的早期诊断、病理分型、早期治疗是提高疗效与预后的关键，临床分期、病理分型对于治疗方法的选择至关重要［10］。我们对135例恶性淋巴瘤患者进行分析，结果显示，在临床资料中，患者的症状体征、临床分期和是否化疗对预后影响较大，本组病例中，A症状者预后较B症状者好;临床分期Ⅰ、Ⅱ期患者预后较Ⅲ、Ⅳ期患者好，化疗患者较未化疗患者预后好(P ＜0.05)，与文献报道［11，12］相同。本组病例临床资料中，尽管性别、年龄和首发部位(淋巴结内或结外)对预后的影响无统计学意义(P＞0.05)，但从各组之间的生存率和生存时间仍可看出趋势，即女性、年龄较大及发生在淋巴结外的淋巴瘤患者生存时间和生存率均大于相应对照组，提示其预后较好。

随着医学科学的不断发展，恶性淋巴瘤的病理分类自六十年代以来，病理学家对病理分类进行了多次修改［13］，直至WH新的工作分类普遍被采用。工作分类对临床的治疗和预后判断有重要的指导意义。135例NHL患者中，B细胞NHL 86例(67.2%)，生存时间 65.02 个月;T 细胞 NHL 42 例(32.8%)，生存时间40.60个月(P＜0.05)，说明B细胞淋巴瘤的预后要好于T细胞淋巴瘤，与文献报道［14］相同。同时对B细胞类型和T细胞类型中常见的病理类型［15，16］进行比较，结果显示滤泡性淋巴瘤预后较好，弥漫性大B细胞淋巴瘤预后较差，单核B细胞、黏膜相关及淋巴浆细胞性淋巴瘤预后介于上述两者之间。在T细胞淋巴瘤中，由于各组织类型病例数较少，本研究仅对病例数较多的外周T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤的预后进行了比较，结果显示外周T细胞淋巴瘤预后比间变性大细胞性淋巴瘤预后好，与文献报道［17］相同。

总之，本组病理类型中，B细胞淋巴瘤预后较T细胞淋巴瘤好;在各组织类型中，以惰性淋巴瘤(滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤)预后较好，侵袭性淋巴瘤(弥漫性大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)预后较差。说明WHO新分类与预后密切相关，可作为临床治疗和判断预后的重要指标。

近年来，随着遗传学和分子生物学的深入研究，发现淋巴瘤的许多遗传学和分子生物学改变与预后密切相关，其中研究深入的为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。研究发现，DLBCL中B细胞的组织来源有两种，一种来自正常淋巴组织的生发中心B细胞，一种来自外周血活化的B细胞，两者预后不同，滤泡中心B细胞来源的DLBCL预后较外周血活化B细胞来源的DLBCL好。由于两种来源的B细胞遗传学和分子生物学改变不同，导致其免疫标记物的表达有所不同，据文献报道，Bcl-6/CD10阳性的DLBCL来自滤泡中心B细胞，预后较好，而Bcl-2阳性;Bcl-6/CD10阴性DLBCL来自外周血活化B细胞，预后较差［18］。Ki-67在细胞周期的 G、S、G2和 M 期中表达，Ki-67阳性细胞的比率反映进入细胞周期的增生比率。在DLBCL中，增生细胞的比率30%～100%，大多数研究表明高增殖活性是预后不良的指标之一。为了探讨DLBCL中免疫标记物对预后判断的意义，本组对31例DLBCL免疫标记物与预后的关系进行了分析，结果显示，在本组病例中，Bcl-6/CD10、Bcl-2、Ki-67对DLBCL预后的判断无显著意义，可能与病例数较少，随访时间较短有关。

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