磷酸肌酸早期治疗对小儿手足口病心肌损害疗效的临床研究

杨 山 唐晓燕 兰 琳 李 杰 杨金凯

（攀枝花学院附属医院儿科，四川 攀枝花 617000）

手足口病（Hand，foot and mouth disease，HFMD）是由肠道病毒感染引起的一种病毒性疾病，主要病原体为新肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）和柯萨奇病毒A16型（Coxsackie A16，CA16），临床研究发现该两种病毒对不同器官具有侵犯特异性，EV71感染常常引发严重的中枢神经系统疾病并发症，而CA16是引起心肌炎和心包炎等疾病的主要病原体[1]。近年来关于手足口病引起心肌损害的研究报道逐渐增多，临床上亦多采用保护心功能对症治疗，其中磷酸肌酸是其中最为常用的一种临床静脉用药，临床研究发现其具有改善心肌损害的作用，但在疾病的不同时期其是否具有不同的心肌保护作用尚缺乏相关临床报道，本研究就起病早期磷酸肌酸（Crentine Phosphorate，CP）治疗对CA16引起的心肌损害的保护作用进行初步研究。

1 材料与方法

1.1 临床资料

2009年4月至2011年5月回顾攀枝花学院附属医院儿科收治住院治疗的CA16阳性手足口病合并心肌炎患儿67 例，其中男37例，女30例，年龄8月～6岁2个月，入选病例均符合卫生部2010版“手足口病诊疗指南”中手足口病临床诊断标准[2]及中华医学会儿科学分会心血管学组1999年制订的“小儿病毒性心肌炎诊断标准”中心肌炎临床诊断标准[3]，且粪便EV71及CA16病原PCR检测提示仅CA16阳性。所有病例按CP治疗时间分为早期干预组及晚期干预组。早期干预组31例，为起病≤3d予CP治疗；晚期干预组36例，为起病＞3d予CP治疗。两组病例的性别、年龄、心肌酶谱、肌钙蛋白和心电图等情况差异均无统计学意义（P＜0.05） 。

1.2 标本采集及检测方法

我们以血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB， CK-MB）、肌钙蛋白I（cardiac troporlin I， cTnI）水平为参考指标判断心肌损害程度，两组均于初诊及病程第7～9d两次抽取静脉血3mL进行血清CK-MB和cTnI检测。心肌酶谱采用德国临床化学学会推荐的免疫抑制法，试剂由上海德赛生物技术有限公司提供，应用日本奥林帕斯640全自动生化分析仪。cTnI用双抗体夹心法直接进行化学发光免疫分析，试剂由美国罗氏公司提供，应用Cardian Reader分析仪。

1.3 治疗方法

纳入病例均按《手足口病诊疗指南2010年版》给予常规退热、抗病毒、止痉、保护脑细胞等对症治疗，视患儿年龄及体重情况加用磷酸肌酸钠（商品名：唯嘉能，海南普瑞思医药有限公司）0.25～0.5g静脉滴注，每天1次，疗程为7～9d，两组均加入VitC（Vitamin C，VitC）100mg /kg静脉滴注。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件包进行数据处理，资料以 表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 CP干预前血清CK、CK-MB水平

在CP早期干预组及CP晚期干预组，血清CK水平为 (196.32±55.21) U/L、（202.11±74.36）U/L，血清CK-MB水平为（48.56±8.67）U/L、（56.46±10.20）U/L，二者比较均无明显统计学差异（P＞0.05）。

2.2 CP干预后血清CK、CK-MB水平

在CP早期干预组及CP晚期干预组，血清CK水平为（105.88±33.45）U/L、（152.46±34.79）U/L，血清CK-MB水平为（21.57±10.27）U/L、（39.26±8.45）U/L，可见CP干预后两组CK、CK-MB均明显下降，且CP早期干预组及CP晚期干预组比较均有明显统计学差异（P＜0.05），见表1。

表1 两组血清心肌酶谱治疗后恢复情况比较（±s）

表1 两组血清心肌酶谱治疗后恢复情况比较（±s）

组别 n CK(U/L) CK-MB(U/L)CP早期干预组 31 105.88±33.45 21.57±10.27 CP晚期干预组 36 152.46±34.79 39.26±8.45 P值 ＜0.05 ＜0.05

3 讨 论

手足口病为我国法定报告的丙类传染病，是由多种人肠道病毒（以CA16及EV71最常见）引起的一种儿童常见传染病，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要症状，少数患者出现无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、神经源性肺水肿和心肌炎等。而研究发现EV71、CA16对不同器官具有侵犯特异性，CA16更容易引起心肌损害。有文献报道， 该病不仅可引起心肌损害，亦有并发暴发性心肌炎导致死亡的报道[4]。少数患儿可能有一定程度的心功能减退或心电图异常等，经久不愈，形成慢性心肌炎，出现顽固性心力衰竭。对于心肌损害的机制，研究发现发病初期主要为病毒本身所致溶细胞作用，同时病毒局部产生的毒素亦会导致心肌纤维溶解、坏死、水肿及炎性细胞浸润。而在发病后期免疫变态反应是导致心肌损害的重要原因，有研究发现病毒性心肌炎起病9d后心肌内已不能找到病毒，但心肌炎症变化仍在加重[5]。

在心肌炎的临床诊断中，CK-MB一直被公认为是诊断小儿病毒性心肌炎的重要手段。CK-MB 是心肌特异性同工酶，当心肌受损时释放入血，起病6h内升高，24h达高峰，3～4日内恢复正常，其升高往往提示近期心肌有特异性损伤，可作为心肌炎的早期诊断依据[6]。然后由于病毒感染往往为全身各器官均受累，而骨骼肌所含CK-MB在总CK中约占5%，故骨骼肌损伤时也可能释放出一定量的CK-MB，因此CK-MB单独作为心肌损害的指标在临床中的应用具有一定局限性。近年来研究发现血清cTnI是一项可以灵敏、特异反映心肌损伤及心肌细胞坏死的特异性标志物。cTnI是肌钙蛋白（troponin，Tn）中TnI亚基的心肌亚型，相对快骨骼肌亚型及慢骨骼肌亚型约有40%的不同源性，因而具有高度心肌特异性。当心肌损伤后释放到血液中，4～6h后，在血液中保持6～10d，因此具有较长的诊断窗口期及更高的灵敏度[6]。最新修订的小儿病毒性心肌炎诊断标准已将血清CK-MB和cTnI纳入其临床诊断依据之中。因此在本研究中我们采用CK-MB与cTnI作为检测心脏损伤程度的指标。

在手足口病患儿的心肌损害治疗中，除抗病毒等对症治疗外，积极予营养心肌药物是临床最为常用的治疗方案，其中CP作为高能磷酸基的暂时贮存形式在临床上得到了广泛应用。CP是肌酸与磷酸组成的一种高能磷酸化合物，由肌酸磷酸激酶调节其合成和降解，以缓冲ATP的浓度。由于肌肉细胞的磷酸肌酸含量是其ATP含量的3～4倍，前者可贮存供短期活动用的、足够的磷酸基团。在心肌代谢中，CP是一种最重要、最直接的供能物质，内源性CP广泛分布于身体各部分，90% 在肌肉组织中，尤其在心肌。但内源性CP量是极其有限的，故心肌损伤时积极补充外源性CP是解决心肌能量供应的最根本问题。国内外大量研究发现，在手足口病患儿应用CP治疗可以减轻患儿心肌损伤，但鉴于病毒性心肌损害在疾病的不同时期其产生机制不同，在手足口病不同病程中予CP治疗对于改善心肌损害的疗效是否存在差异性尚缺乏相关研究，这也是本临床研究的主要目的。本研究的结果发现，早期及晚期应用CP治疗均可显著降低血清CK-MB与cTnI水平，但早期应用CP治疗后CK-MB与cTnI水平较晚期应用CP治疗明显降低，表明早期CP干预较晚期CP干预可明显改善患儿心肌损害。

因此，笔者建议在手足口病患儿，尤其为CA16阳性患儿，应早期给予CP治疗，尽量减轻患儿心肌损害程度。考虑本研究仅对CKMB、cTnI两个血清学指标进行了临床观察，而病毒性心肌炎在不同的病程存在不同的心肌损害机制，CP早期治疗是否通过干预发病后期免疫变态反应进而降低手足口病患儿心肌损害尚需进一步研究明确。

[1]Cronin CN,Lim KB,Rogers J.Production of selenomethionylderivatized proteins in baculovirus-infected insect cells[J].Protein Sci,2007,16,16 (9) :2023-2029 .

[2]中华人民共和国卫生部.手足口病预防控制指南(2010版) [S].2010.

[3]中华医学会儿科学分会心血管学组.中华儿科杂志编辑委员会畅小儿病毒性心肌炎诊断标准[J].中华儿科杂志,2000,38(2) :75.

[4]王丽,王琳.手足口病108例临床分析[J].湖北省卫生职工医学院学报,2004,17(1):74.

[5]Calabrese F,Thiene G.Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy:microbiological and molecular biological aspects[J].Cardiovas Res,2003,60(1):11-25.

[6]杨丽萍.心肌肌钙蛋白I、CK-MB在手足口病患儿诊断中的临床应用[J].亚太传统医药,2001,7(3):118-119.