碱性功能化离子液体在Knoevenagel缩合反应中的应用进展

胡小梅，张必弦

（1.东北农业大学生命科学学院，哈尔滨 150030;2.黑龙江省农业科学院，哈尔滨 150086）

Knoevenagel缩合反应是合成香豆素的重要方法[1]。香豆素多用作抗凝血剂，天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花中，也可通过合成方法制得，例如双香豆素，过去由甜苜蓿植物腐败析出，现在可通过化学合成。Knoevenagel缩合反应也是合成药物中间体特别是合成镇静剂巴比妥类药物衍生物的重要方法。该类反应通常使用催化剂如吡啶、哌啶或者甘氨酸、脯氨酸在有机溶剂中催化该反应[2]。但有机溶剂和催化剂的使用污染环境，增加成本，建立高效的Knoevenagel缩合反应制备方法是非常必要的。本文综述了碱性功能化离子液体的设计合成以及在Knoevenapel缩合反应中的应用。

1 离子液体性质

近年来，离子液体在化学合成领域获得了广泛研究和应用。离子液体一般由有机阳离子和无机阴离子组成。离子液体具有符合绿色化学要求的一系列特点如热稳定性、低挥发性、无可燃性、对于多种有机和无机化合物较好的溶解性。因此，离子液体被认为是环境友好的“绿色”反应溶剂。离子液体可以通过改变阳离子或者阴离子结构进而控制和改变其物理化学性质，可以引入具有酸性、碱性的基团使其具有酸、碱催化功能，因此离子液体还具有“可设计性”。近年来，研究者把目光投向了功能化离子液体的设计、合成和应用于Knoevenagel缩合反应及各种香豆素的合成。

2 阳离子功能化离子液体在Knoevenagel缩合反应中的应用

2004年，徐欣明等合成了一种功能化离子液体氯化1－甲基－3－羟乙基咪唑，作为碱性催化剂成功催化芳香醛和活泼亚甲基化合物进行Knoevenagel缩合反应。在80℃，无溶剂的条件下，产物产量在82%～97%之间[3]。2005年，Hu等使用了硝基乙胺作为催化剂和反应溶剂，芳香醛和活泼亚甲基化合物的Knoevenagel缩合反应，获得收率较高的产品[4]。2006 年，Cai等合成了 1－(2－氨基乙基)－3－甲基咪唑六氟磷酸盐。以水为反应溶剂，这种功能化离子液体高效地催化多种Knoevenagel缩合反应，催化剂可循环使用[5]。2007年，Xin等合成了一系列胍类离子液体（见图1）。一系列的芳香醛和活泼亚甲基化合物的Knoevenagel缩合反应由这类功能化离子液体催化，室温下，仅1～7 min，得到产物产量均超过90%。这种功能化离子液体重复使用6次，催化性能没有降低。在上述反应中Knoevenagel缩合反应多集中于芳香醛与活泼亚甲基化合物的反应，反应底物均无酮类化合物[6]。

图1 胍类离子液体的结构式Fig.1 Chemical structure of guanidium ionic liquid

2008年，Paun等报道了几种可重复使用的碱性功能化离子液体，如BIL1、BIL2、BIL3（见图2）或者无碱性功能化的离子液体包括1－正丁基－1－甲基吡咯烷二(三氟甲基磺酰)酰亚胺[C4mpyrr]+[NTf2]ˉ，1－丁基－3－甲基咪唑二 (三氟甲基磺酰)酰亚胺[C4mim]+[NTf2]ˉ和 1－丁基－2,3－二甲基咪唑二(三氟甲基磺酰)酰亚胺[C4dmim]+[NTf2]ˉ。在无溶剂的条件下，研究功能化以及非功能化离子液体催化庚醛与氰乙酸乙酯的缩合反应。离子液体 [C4mpyrr]+[NTf2]ˉ、[BMIM]+[C4mim][NTf2]ˉ或者 [C4dmim][NTf2]ˉ用作催化剂时，反应转化率较低，室温下反应进行24 h后，产量仅为7%～40%。而由碱性功能化离子液体作为催化剂，室温下反应进行1 h，产量可达50%～91%，反应转化率与离子液体种类相关BIL1＜BIL2＜BIL3。但是在无溶剂的条件下，反应混合物易凝固，反应效率降低均被观察到[7]。

图2 碱性离子液体BIL1，BIL2，BIL3的结构式Fig.2 Chemical structure of basic ionic liquids BIL1，BIL2，BIL3

2010年以来，研究者仍致力于对离子液体阳离子功能化的设计。Valizadeh等制备了功能化咪唑离子液体(IL－OPPh2)（见图3）。这种离子液体既作为催化剂又作为反应溶剂可催化一系列的芳香醛，水杨醛与亚甲基化合物的缩合反应。各种香豆素也在较短的反应时间内合成且具有较高产量[8]。Xu等考察了DABCO－base离子液体催化Knoevenagel缩合反应（见图4）。在室温的条件下，以水为反应溶剂，[C4dabco]+[BF4]ˉ(R=butyl)离子液体为催化剂，一系列的芳香醛、脂肪醛、环酮和脂肪酮类化合物与丙二腈的缩合反应均在10 min之内反应完全，产物产量均超过90%。其中苯甲醛与丙二腈的缩合反应不到1 min，产量达100%。但是芳香醛和酮类化合物与氰乙酸乙酯的反应需在5 h内完成。催化剂可以重复使用[9]。

图3 功能化咪唑离子液体的结构Fig.3 Chemical structure of functional imidazolium ionic liquids

图4 DABCO-base离子液体结构式Fig.4 Chemical structure of DABCO-base ionic liquids

2011年，吴坤和李存雄报道了一系列喹啉类离子化合物（见图5）作为Knoevenagel缩合反应催化剂。在室温下和无溶剂的条件下，芳香醛与丙二腈的反应顺利进行，30 min后，产物产量达80%～95%[10]。

以上研究均为在离子液体的阳离子引入功能基团使其具有催化性能，也有研究表明在离子液体阴离子引入功能基团催化Knoevenagel缩合反应也取得了较好的结果。

图5 喹啉类离子化合物结构式Fig.5 Chemical structure of quinolinium ionic compounds

3 阴离子功能化离子液体在K n o e v e n a g e l缩合反应中的应用

Chen等设计合成了阳离子为1-丁基-3-甲基咪唑阳离子与阴离子为咪唑阴离子的新型离子液体[11]。研究表明，1-丁基-3-甲基咪唑盐可在水溶液和室温条件下催化芳香醛与活泼的亚甲基化合物的Knoevenagel缩合反应，产物收率达到86%～95%，其碱性与[BMIM]+[OH]ˉ接近。催化剂可循环使用。

对于Knoevenagel缩合反应，效果较好的是碱性功能化离子液体氢氧化1-丁基-3-甲基-咪唑[BMIM]+[OH]ˉ。[BMIM]+[OH]ˉ作为催化剂，反应时间短、分离产率高。Ranu等报道了无溶剂条件下[BMIM]+[OH]ˉ催化Knoevenagel缩合反应，室温下，多数反应均在10～30 min内完成，产物收率在75%～96%之间。反应底物中包括芳香醛、脂肪醛及酮类化合物[12]。Gong等以水为溶剂，用[BMIM]+[OH]ˉ催化芳香醛和罗丹宁的缩合反应，反应时间10～90 min，产品分离产率均超过80%[13]。Yadav等报道了由水杨醛与2-苯基噁唑-5-酮通过Knoevenagel缩合合成3-苯甲酰氨基香豆素的一步合成法，研究表明，[BMIM]+[OH]ˉ作为催化剂，乙腈作为反应溶剂，室温下反应10～15 h，产物收率达85%-97%。[BMIM]+[OH]ˉ可重复使用，催化性能无降低[14]。

4 双位点功能化离子液体在K n o e v e n a g e l缩合反应中的应用

[BMIM]+[OH]ˉ作为催化剂催化效率较高，主要由于Bronsted碱。2008年，Wang等在此基础上设计合成了氢氧化1-甲基-3-[2-(N，N-二乙基)氨基]乙基咪唑盐，这种功能化的离子液体具有双催化位点，阳离子含有Lewis碱，阴离子含有Bronsted碱。醛或酮与氰乙酸乙酯缩合反应催化效率较高，其中芳香醛与氰乙酸乙酯的反应收率可达85%～99%[15]。Liu等也报道了双位点催化离子液体1-(2-哌啶基-乙基)-3-甲基咪唑吗啉乙基磺酸盐([PemIm]Mes)，其阴离子含碱性吗啉基团,阳离子含碱性哌啶基团[16]。

Yue等制备了另一种双位点催化离子液体[H3N+-CH2-CH2-OH][CH3COOˉ]，这种离子液体阳离子同时含有羟基和氨基，羟基与活泼亚甲基化合物上的氢作用催化活泼亚甲基化合物，氨基与芳香醛上的羰基作用催化芳香醛。由这种功能化的离子液体催化的Knoevenagel缩合反应在室温下且无溶剂的条件下进行，反应时间为1 min到1 h，产物收率在82%～98%之间。同样，离子液体可重复使用，催化效率无明显降低[17]。2011年Shaterian也合成了一种与Yue报道的离子液体结构相似的离子液体[H3N+-CH2-CH2-OH][HCOO-]，这种甲酸乙醇胺作为碱性催化剂催化芳香醛和丙二腈或者双甲酮的缩合反应。反应在室温下，无溶剂的条件下，反应进行几分钟，产物产量均超过60%[18]。

5 功能化离子液体固定化系统在Knoevenagel缩合反应中的应用

功能化离子液体催化Knoevenagel缩合反应在无溶剂的条件下进行。但是由于反应过快，反应混合物易凝固，因此一些研究者也建立了功能化离子液体固定化系统。Lai等在2006年合成功能化离子液体氯化1-甲基-3-（3-三乙氧硅基丙基）咪唑固定在硅胶上作为固定化催化剂促使芳香醛与氰乙酸乙酯的Knoevenagel缩合反应。反应温度100℃，反应时间4～5 h[19]。Shen等制备了离子液体功能化脯氨酸固载SBA-15介孔分子筛催化剂（Pro-IL/SBA-15）。考察了该催化剂催化苯甲醛与丙二腈的Knoevenagel缩合反应。该反应在50℃条件下，以有机溶剂作为反应溶剂，产物产量达94%。Pro-IL/SBA-15催化剂在250℃以下稳定。催化剂循环使用7次后，催化性能保持不变[20]。

6 结论

功能化离子液体对Knoevenagel缩合反应催化效率较高，性能较好，避免了使用额外的催化剂，一系列的醛和酮类化合物与活泼亚甲基化合物的缩合反应可以顺利在离子液体中进行，为Knoevenagel缩合反应建立了方便，经济又环保的绿色合成途径。

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