105例静脉输注头孢米诺钠不良反应的文献分析

卫生部北京医院（100730）刘朋 刘治军

北京市石景山广宁街道社区卫生服务中心（100041）王芙荣

头孢米诺钠（Cegminox sodium）属头霉素衍生物，其作用与第三代头孢菌素相近[1]，对链球菌（ 肠球菌除外）、大肠埃希菌、变形杆菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌等有抗菌作用，具有较强的抗β-内酰胺酶作用。还可对细菌细胞壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨碍作用，因此对革兰阴性菌的作用较强。临床用于扁桃体、呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、子宫等部位感染，也可用于败血症[2]。头孢米诺钠临床应用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹内感染（包括胆道感染、腹膜炎等）、泌尿及生殖系统感染、败血症。随着注射用头孢米诺钠在临床的广泛应用，近年来陆续有头孢米诺钠的不良反应报道，现总结近12年来的相关文献进行分析，旨在提醒医务工作者在使用本药时，要加强对药物不良反应（ADR）的监测，避免出现严重后果。

1 资料与方法

通过检索“中文全文期刊数据库”、“中文科技期刊全文数据库”的文献，输入“头孢米诺钠”、“不良反应”两个关键词，共收集1998～2011年关于头孢米诺钠不良反应的文献35篇，涉及医药期刊23种，共计病例105例，按设定标准分别将文献中患者性别、年龄、原发疾病、药物过敏史、合并用药、不良反应发生时间、临床表现、抢救措施及转归等资料完整纳入本调查。

2 结果

2.1 性别与年龄 输注头孢米诺钠出现不良反应，男性53例，女性52例，具体分布见附表1。

2.2 用药剂量 105例病例中25例为新生儿,给药剂量为20mg/kg，具体分布见附表2。

2.3 合并用药 105例病例中，输注以生理盐水、5%葡萄糖、葡萄糖氯化钠、5%转化糖电解质为溶媒，其中8例在输注头孢米诺钠同时口服茶碱缓释片，3例同时服用对乙酰氨基酚，4例同时输注奥硝唑氯化钠，2例同时输注利巴韦林，1例同时输注更昔洛韦，4例同时输注酚磺乙胺，1例同时输注氨甲环酸，3例同时应用腹膜透

析液，2例同时输注奥美拉唑钠，1例同时输注硝酸甘油，5例同时输注甲磺酸培氟沙星。另有15例不详，其余病例为单独用药。

2.4 药物过敏史 报道的105病例中，2例磺胺类药物过敏，1例青霉素过敏，1例不详，15例无过敏史记载，其余无药物过敏。

2.5 原发疾病 105例病例中，支气管哮喘17例，急性上呼吸道感染8例，慢性阻塞性肺病9例，扁桃体炎5例，化脓性鼻窦炎3例，新生儿肺炎14例，脑卒中伴低蛋白血症4例，老年痴呆伴低氧血症2例，胆结石5例，急性肠炎3例，外伤7例，前列腺增生1例，新生儿脓包疮11例，尿毒症3例，慢性肾功能不全12例，盆腔炎1例。

2.6 不良反应发生时间 见附表3。

2.7 临床表现[3～12]主要为循环系统、呼吸系统和中枢神经系统、血液系统的症状和肾损害症状，具体表现为循环障碍：面色苍白、冷汗、心悸、胸闷、恶心、口唇、四肢末梢发绀、血压急剧下降（平均为80/50mmHg）、平均心率60次/min以上。凝血功能障碍呕血、血尿、黑便、创面渗血。轻者仅表现为镜下血尿，重者出现上消化道大出血，1例患者同时出现痰中带血、肉眼血尿和褥疮创面渗血。肾损害表现为少尿或无尿、NGA酶（N-乙酰-ß-D-氨基葡萄糖苷酶）升高，尿常规镜下检查见尿红细胞( +++ ) ～ ( ++++ )，尿蛋白( + ) ～ ( + + ) , 未见白细胞及管型，尿素氮、肌酐呈进行性增高，见附表4。

附表1 不良反应病例与年龄分布

2.8 治疗措施与转归 出现皮疹瘙痒，恶心呕吐者，立即停药，严重者吸氧并分别肌肉注射地塞米松5mg～10mg；非那根25mg；分别静脉推注氢化可的松200mg；葡萄糖酸钙10ml～20ml；或口服抗组胺类药品；头晕者停药并静脉推注5%碳酸氢钠20ml；失眠者停药并给镇定安眠药；出现双硫仑样症状者停药、吸氧、给予抗组胺药、维生素、保肝药并告诫患者戒酒；出现凝血功能障碍者予停药并予奥美拉唑、氨甲环酸、立止血等治疗，同时维生素K110 mg/d，肌注2～3d，复查凝血指标INR（国际标准化比值）＜2.0；NGA酶升高者停药可自行恢复；出现肠道菌群失调和二重感染，加用活菌制剂及氟康唑制剂；肾损害者停药，改用青霉素和大环内酯类抗生素，出血者给予酚磺乙胺，氨甲环酸静脉滴注，少尿或无尿，高血压，肾功能不全者给予利尿剂、扩血管降压并改善肾脏血液循环治疗；出现过敏性休克者发生反应后立即停止给药、皮下注射1%肾上腺素1 mg、更换新输液管道及液体，同时给予氧气吸入3L/min，静脉推注50% GS 40 ml+地塞米松40mg、苯海拉明10mg肌注，静脉滴注5% GS 500ml+氢化可的松200mg等处理[13]。105例出现不良反应病例中，经治疗100例恢复或好转（95.2%），5例死亡（4.8%）。

附表2 头孢米诺钠剂量与比例

附表3 不良反应发生时间与分布

附表4 不良反应分布与比例

3 讨论

3.1 不良反应与年龄和性别的关系 在105例病例中，输注头孢米诺钠中男女比例接近于1∶1，虽然不良反应可发生在各个年龄组，但老年人和儿童更易发生不良反应。因此，输注头孢米诺钠时老年人与儿童更应密切监测。

3.2 不良反应与剂量的关系 在105例病例中，按说明书均在推荐剂量下使用，建议即使推荐剂量下使用，也要密切观测不良反应的发生。

3.3 不良反应与出现时间的关系 在105例病例中，42例在输注后一小时内出现不良反应，过敏性休克症状也出现在这一时段内，并且有1例抢救无效死亡，因此输液一小时内应密切观察，如出现不适应立即停药，并做好相应抢救准备。

3.4 不良反应与原发疾病 在105例病例中，各系统器官损伤引发的疾病使用头孢米诺钠时均出现不良反应，但呼吸系统疾病、肾损害及饮酒时更易引发良反应。

3.5 不良反应与合并用药根据文献报道[14][15]，头孢米诺钠以生理盐水、5%葡萄糖、葡萄糖氯化钠、5%转化糖电解质为溶媒性质稳定，同时输注奥硝唑氯化钠、甲磺酸培氟沙星、利巴韦林、更昔洛韦、酚磺乙胺、氨甲环酸、腹膜透析液性质稳定可以配伍使用[16～22]。但有文献报道，同时输注硝酸甘油或奥美拉唑时见白色结晶状混浊物属于配伍禁忌，必须在输注头孢米诺钠与硝酸甘油或奥美拉唑时加入一组间隔液或更换输液器输注[23][24]。

3.6 不良反应与药物过敏史 105例病例中有其他药物过敏史者仅3例，占2.9%，笔者认为有其他药物过敏史不是加剧不良反应的主要因素。

3.7 对产生不良反应的分析

3.7.1 过敏反应 头孢米诺钠属于头孢菌素类抗生素，头孢类抗菌药物的抗原决定簇目前还不清楚，但有报道显示活性母核上的R1侧链在头孢菌素类过敏反应中起重要作用[25]。主要表现是致皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等，最常见的是足皮肤过敏反应，最严重的是引起过敏性休克，甚至死亡[26]。

3.7.2 消化系统及二重感染 头孢米诺钠是第三代头孢菌素类，具有广谱抗菌活性,使体内各部位的正常菌丛发生改变，特别是胃肠道、阴道、皮肤和上呼吸道。当这些部位耐药菌株数明显增加后，则机会致病菌感染增多。

3.7.3 血液系统 根据文献[27～29]报道头孢米诺钠造成出血主要是β-内酰胺类抗生素通过抑制和杀灭肠道正常菌群，导致Vit K 合成障碍，需Vit K参与才能在肝细胞中合成的Vit K依赖性凝血因子( Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ) 就不能正常合成，血液缺乏正常的凝血因子，则凝血功能出现异常。另外，近年来大量的药理研究也证实，β-内酰胺类抗生素特别是含有甲噻四唑基团(MTT) 侧链的头孢菌素还可直接抑制微粒体的羧化活性或Vit K 氧化还原酶，影响依赖Vit K 的凝血因子羧基化，引起Vit K依赖性凝血因子缺乏[30]。

3.7.4 戒酒硫样反应 戒酒硫样反应是因体内蓄积乙醛所致[31]。某些头孢菌素与戒酒硫一样，与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶的活性中心，抑制了乙醛继续氧化而致蓄积，从而表现出一系列的戒酒硫样反应。

3.7.5 中枢神经系统反应 给予大剂量的头孢米诺钠,可能发生中枢神经系统症状。尤其是肾功能不全的患者，可以表现为抽搐。其机制尚不清楚，一些研究提示，可能是头孢菌素类拮抗GABA与其受体结合，引起神经毒性反应[32]。头孢菌素类的中枢神经系统反应绝大部分发生于尿毒症透析患者。因此，在肾功能不全时，应按内生肌酐清除率调整药物剂量。

3.7.6 肾脏损害 头孢米诺钠对肾小管有一定的直接毒性，因为尿NAG酶广泛存在于肾小管上皮细胞溶酶内，当肾脏受到器质性或功能性损害时，上皮细胞及溶酶体膜同时会受到损害。NAG酶进入尿液中，尿中NAG酶含量升高，出现血肌酐和尿素氮升高[33]，这种危险性在肾脏原有基础疾病或合用氨基糖苷类或强效利尿药（如速尿）时会增加[34]。