阿片类药物瑞芬太尼在小儿先天性心脏病手术中的麻醉方案研究

王惠铭 侯兴会 张丽 勾凤钦 姚三巧

早期的麻醉方法主要以大剂量芬太尼为主的静吸复合麻醉。但大剂量芬太尼目前仍存在着患者苏醒慢、在ICU停留时间长等缺点。瑞芬太尼作为一种新型短效β阿片受体激动剂，具有起效迅速，作用时间短，镇痛作用强，恢复迅速，无蓄积等优点，呈剂量依赖性降低血压和心率，能有效的抑制气管插管和手术应激时的高血压反应，在临床上已广泛应用。但其在婴幼儿方面的应用报道较少，用于小儿先天性心脏病手术麻醉效果尚无定论。本研究旨在通过观察小儿先天性心脏病手术麻醉中血液动力学、血糖、血乳酸及内分泌激素等应激反应指标的改变，以评价瑞芬太尼在小儿先天性心脏病手术麻醉中的效果，探讨最为适宜及安全的麻醉方案。

1 资料与方法

1．1 一般资料 以河北省保定市第二医院2008至2009年收治的150例先天性心脏病患儿为研究对象(由患儿家长知情同意并签署患者知情同意书)，其中男68例，女82例;年龄10个月 ～3岁，平均年龄(2．0±0．8)岁，其中 ＜3月龄18例，3～12月龄57例，1岁以上75例;体重4．35～15 kg，其中5 kg以下32例，5～10 kg 80例，10 kg以上38例。3组患儿年龄、体重差异无统计学意义(P＞0．05)，见表1。室间隔缺损44例，室间隔缺损合并房间隔缺损18例，室间隔缺损合并肺动脉高压48例，法洛氏四联征27例，无其他系统疾病、心功能Ⅱ～Ⅲ级的其他类型先天性心脏病13例。

表13组患儿术前一般情况n=50，¯x±s

1．2 研究内容 主要观察患儿手术过程反应中应激反应的指标变化。(1)血流动力学指标:包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)、中心静脉压(CVP)。(2)应激激素水平:包括血浆等质醇(COR)和促肾上腺皮质激素(ACTH)。(3)血糖变化。(4)血乳酸变化。

1．3 研究方法

1．3．1 麻醉方法:150例患儿按入院先后顺序随机分为3组，每组50例。A组:瑞芬太尼0．5 μg/kg静脉注射(＞30 s)，随后0．25 μg·kg－1·min－1持续输注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，体外循环前再次单次缓慢静脉注射瑞芬太尼2 μg/kg。B组:瑞芬太尼 1 μg/kg静脉注射(＞30 s)，随后0．5 μg·kg－1·min－1持续输注。C 组:手术开始时瑞芬太尼用量达20 μg/kg，体外循环前追加至30 μg/kg。所有患儿均于术前30 min肌内注射阿托品0．01 mg/kg，哌替啶1 mg/kg，不合作的患儿入室前肌内注射氯胺酮5 mg/kg作为基础麻醉，开通静脉通路后静注咪唑安定0．2 mg/kg，入睡后依次静脉注射维库溴铵0．1 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg，气管插管，吸入异氟醚0．5%，行桡动脉、颈内静脉穿刺直接检测动态动脉压、CVP。3组患儿体外循环全部使用膜肺，转流时间为50～80 min。体外循环结束后，吸入低浓度异氟醚，自动复跳。术中每30～40分钟给予维库溴铵0．05 mg/kg维持肌松。并静脉滴注正性肌力药多巴胺3～5 μg·kg－1·min－1维持。缝合后送心脏外科ICU监护。

1．3．2 体外循环:采用德国Stockert STⅢ型人工心肺机，浅低温非搏动性灌注。用国产希健儿童小-中号膜式氧合器、微栓过滤器、血液回收器及广东东莞科威医疗器械有限公司生产的一次性体外循环管道，首次预充量为600～800 ml，其中胶体液10～15 ml/kg，其余为乳酸林格氏钠，预充液胶晶比为1∶4，预充液的肝素用量为1 mg/100 ml，血液稀释后的血红蛋白(Hb)控制在65～85 g，红细胞压积(Hct)为20% ～25%。灌注流量指数为 2．4 ～3．2 L·m－2·min－1，灌注平均压力为 60 ～75 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)。

1．3．3 监测与检验方法:所有患儿入室后连接Phlips多功能检测仪监测 HR，心电图(ECG)，血压和脉搏血氧饱和度(SpO2)，开通外周静脉通路。局部麻醉下行桡动脉穿刺置管监测动态动脉压(ABP)诱导插管后行右颈内静脉穿刺置管并监测CVP，监测鼻咽温和直肠温，以及呼吸末二氧化碳分压(PETCO2)。所有患者于入室、诱导、气管插管、切皮、锯胸骨、转机、缝合后时的 SBP、DBP、HR、CVP、SpO2、PETCO2血糖、血气分析，分别气管插管后、锯胸骨后、体外循环30 min心脏复跳后、停机前及缝合后抽动脉血检测血气。血糖、血乳酸、COR、ACTH。血糖用干化学法测定，血乳酸用乳酸脱氢酶催化法测定，COR、ACTH用放免分析试剂盒测定。所有患儿均记录术后清醒时间(从停止给予麻醉药到患儿苏醒的时间)和拔管时间(从停止给予麻醉药到气管拔管的时间)。

1．4 统计学分析 应用 STATA 7．0统计软件，计量资料以¯x±s表示，组间均数比较采用F分析，计数资料采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 3组患儿术中一般情况比较 手术时间、体外循环时间、拔管时间比较A组和B组明显短于C组(P＜0．05)。但A组和B组间差异无统计学意义(P＞0．05)。见表2。

表2 3组患儿术中一般情况比较

2．2 3组患儿不同时间段血流动力指标的改变

2．2．1 3组患儿不同时间SBP变化比较:对SBP进行比较，发现患儿入室后SBP维持在较高的水平，诱导后均有所下降，差异有统计学意义(P＜0．05)。C组SBP水平在气管插管、锯胸骨高于A组和B组(P＜0．05)，异常率在锯胸骨、转机后低于A组和B组(P ＜0．05)。见表3。

2．2．2 3组患儿不同时间DBP变化比较:C组DBP在气管插管、锯胸骨较A、B组低(P ＜0．05)，3组DBP在不同手术时间波动不明显(P ＞0．05)。见表4。

表3 3组患儿不同时间SBP变化比较

表4 3组患儿不同时间DBP变化比较

2．2．3 3组患儿不同时间HR变化比较:C组HR在气管插管、切皮、锯胸骨、转机后、缝合后较A和B组高(P ＜0．05)。见表5。

表5 3组患儿不同时间HR变化比较

2．2．4 3组患儿不同时间CVP变化比较:手术期间不同时间CVP以及3组间比较，差异均无统计学意义(P＞0．05)。见表6。

2．3 3组患儿不同时间应激内分泌激素水平变化比较

2．3．1 3组患儿不同时间 COR、ACTH变化比较:3组患儿ACTH、COR以体外循环30 min时明显升高，于拔管后升到最高。A组和B组拔管后高于C组，差异有统计学意义(P＜0．01)。3组中C组ACTH手术过程中比较稳定。见表7、8。

2．3．2 3组患儿不同时间血糖、血乳酸水平变化比较 3组血糖水平自体外循环30 min时升高，持续至术毕，不同时间比较差异有统计学意义(P＜0．01)，但3组间比较差异无统计学意义(P＞0．05)。3组患儿的血乳酸于体外循环30 min时开始明显升高，持续至拔管后，拔管后升到最高，3组间A组体外循环时乳酸水平高于其他2组，差异有统计学意义(P＜0．01)。见表 9、10。

表6 3组患儿不同时间CVP变化比较

表7 3组患儿COR水平比较

表8 3组患儿ACTH水平比较

表9 3组患儿血糖水平比较

3 讨论

瑞芬太尼是六氢吡啶的衍生物，有通常的阿片类药物结构，但含有一个酯键，使之易被血液和其他组织中的非特异性酯质代谢。它对β受体有很强的亲和力，也可作用δ和X受体。Davis等［1］首先应用于小儿麻醉。2～12岁的小儿中，此药与成人无异，瑞芬太尼通过结合孤束核及第9和第10对脑神经中的阿片受体而抑制反射，其镇痛效能为芬太尼的1．5～3倍，可更大程度的控制围手术期机体应激反应程度［2］，临床应用过程中个体差异明显，应注意用药的个体化，并根据手术刺激的强弱及时调整药量。

表10 3组患儿血乳酸水平比较

3．1 瑞芬太尼对手术刺激导致的血流动力学变化的稳定作用

瑞芬太尼用于麻醉诱导、维持、镇静时均可引起血压下降、心率减慢。瑞芬太尼具有抑制气管插管和手术刺激时血压升高的作用。瑞芬太尼呈剂量依赖性降低血压、心率。瑞芬太尼与其他麻醉药物合用时血压降低、心率减慢更加明显。由于小儿循环代偿能力强［3，4］，临床应用中没有循环被极度抑制的发生，由此可见，该药麻醉很好的抑制了插管反射及手术应激。瑞芬太尼用于小儿麻醉诱导给药方式可以分为单次注射及持续输注，Klemola等［5］研究发现，单次给药进行气管插管剂量为4 μg/kg时能够获得最佳插管效果，而剂量为为2 μg/kg时部分患儿的插管条件不理想。如果以恒定速度持续输注用于麻醉诱导，则至少需要以0．2 μg·kg－1·min－1的速度输注10 min以上，方能达到满意的插管效果。

本研究结果显示麻醉诱导后，3组患儿的血压均比麻醉前下降。以A组瑞芬太尼0．5 μg/kg静脉注射(＞30 s)，随后0．25 μg· kg－1· min－1持续输注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，体外循环前再次单次缓慢静脉注射瑞芬太尼2 μg/kg。患儿血液动力学变化稳定。复合瑞芬太尼和异氟醚应用于1．5～20个月的婴幼儿，发现该药组合能够提供稳定的血流动力学，且麻醉恢复迅速、充分［6］。Weale等［7］应用瑞芬太尼于小儿心脏外科手术中，认为其用量达到 1．0 μg·kg－1·min－1或更大时可以抑制因心脏手术刺激引起的血糖升高和心动过速，但同时指出，在复杂小儿先天性心脏病患儿应用瑞芬太尼时必须慎重，因为大剂量应用瑞芬太尼可以明显降低术中血压和导致心动过缓。由于瑞芬太尼独特的体内代谢过程，即几乎不受肝、肾功能的影响，即使应用于2岁以下的婴幼儿，术后呼吸恢复依然满意，可以早期拔出气管插管，这使得它在新生儿心脏外科手术中越来越受欢迎［8］。

3．2 瑞芬太尼对手术刺激导致的应激激素变化的影响 正常的应激反应是机体有利的防御机制，可以使心率增快、心输出量增加，提高机体的准备状态，增强机体的适应能力，使机体耐受麻醉、手术的刺激。心脏外科手术诱导、气管插管、切皮、锯胸骨、体外循环、缝合后等操作常引起血压和心率的升高，手术以及麻醉刺激除引起原发因素的直接效应外，还出现以交感—肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应，以及细胞和体液中某些蛋白质成分的改变和一系列功能代谢的变化，导致垂体促肾上腺皮质激素分泌增加，从而引起血浆皮质醇分泌增加。急剧升高的血浆皮质醇水平，使机体处于高代谢状态，造成血糖升高，脂肪分解，蛋白质消耗。

本研究表明，通过对3组患儿ACTH、COR监测，证实瑞芬太尼对应激激素的分泌具有良好的调节作用。尤其A组更充分体现了这一作用。瑞芬太尼在体外循环心内直视手术中的应用有其特殊性，体外循环低温期间，保持适度的应激状态、维持稳定的血流动力学是保证重要脏器灌注、手术成功的前提，是降低术后并发症的发生率、决定和影响术后患儿转规的重要前提。本研究发现心脏手术期间不同时段的刺激强度不等，应激反应也有强有弱，A组在持续输注的基础上，体外循环前增加剂量，能有效的抑制短时间应激性激素的释放［9，10］。

3．3 瑞芬太尼对手术刺激导致的血糖、血乳酸变化的影响血糖指血中的葡萄糖，血糖水平是相当恒定的。血糖来源主要为肠道吸收、肝糖元分解或肝内糖异生生成的葡萄糖释入血液内。血糖的去路则为周围各组织以及肝脏的摄取利用，包括转变为氨基酸和脂肪。机体对血糖来源和去路的整体周密调控是维持血糖水平恒定的基础。手术和麻醉的刺激可引起交感-肾上腺系统兴奋，儿茶酚胺大量释放，表现为血压、心率增快，血糖、血乳酸增加。各种紧张性刺激均可引起肾上腺皮质激素的分泌增加，促使糖皮质激素增加。在本研究中以体外循环期间增加最为明显。

理想的小儿先天性心脏病手术麻醉镇痛药物应该具有以下特性:作用强、起效快、药物代谢动力学和药效动力学稳定，代谢产物无生物活性，同时对血流动力学影响小，不良反应小而瑞芬太尼正是这样的一种药物。由于它的这些特性使得其在小儿先天性心脏病手术麻醉领域中得到了广泛的应用，但是对该药在小儿先天性心脏病手术麻醉中的应用研究却仍然处在初级阶段，很多方面尚未得到认知和共识，需要更广泛深入的研究。

本研究中 A 组瑞芬太尼 0．25 μg·kg－1·min－1持续输注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，体外循环前再次单次缓慢静脉注射瑞芬太尼2 μg/kg能更有效的抑制应激反应。B组瑞芬太尼 0．5 μg·kg－1·min－1持续输注，不能很好的抑制手术中体外循环30min、停机前、拔管后的应激反应。C组手术开始时瑞芬太尼用量达20 μg/kg，体外循环前追加至30 μg/kg。没有持续泵入瑞芬太尼，造成在血液动力学、ACTH、COR、血乳酸的变化明显大于A、B两组。

3组心脏复跳期间均无心动过缓和低血压，似乎更适合国人小儿心脏手术的麻醉，在术后停药后瑞芬太尼很快水解失去活性［11，12］，自主呼吸恢复快可早期气管拔管，但同时术后疼痛很快出现，这就对应用该药提出了更高的要求，需提前规范化镇痛。也有报道提出应用瑞芬太尼会导致患儿术后痛觉增敏及术后镇痛药物用量增加［13］。

综上所述，瑞芬太尼在小儿先天性心脏病手术麻醉中，可稳定各种应激反应指标，使用安全，可控性良好，术毕苏醒迅速，完全。芬太尼0．25 μg·kg－1·min－1持续输注，切皮前追加瑞芬太尼1 μg/kg，体外循环前再次单次缓慢静脉注射瑞芬太尼2 μg/kg能更有效的抑制应激反应。是适宜的小儿麻醉方案。

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