CA125、LPA、M-CSF及循环核酸在卵巢癌早期诊断中的研究进展

岳惠芬，赵江红，何荣霞

（1.白银市妇幼保健院，甘肃 白银 730900；2.兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030）

卵巢癌是妇科病死率最高的恶性肿瘤，发病隐匿[1]，大部分患者发现时已到晚期。早期卵巢癌术后5年生存率达到90%，而晚期卵巢癌生存率不超过30%，因此卵巢癌的早期诊断十分重要，寻找特异性及敏感性较高的早期诊断指标已成为医学科研人员研究的热点。不少研究表明，CA125、溶血磷脂酸（LPA）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、循环核酸（CNA）在卵巢癌的筛查中具有一定的价值，本文就此综述如下。

1 CA125

1.1 血清CA125及其敏感性

成夜霞等[2]用绝经前和绝经后预测模型评估了191例盆腔包块患者术前血清附睾上皮分泌蛋白4（HE4）和CA125水平，成功将卵巢良恶性肿瘤区别开。郭权等[3]采用电化学发光法测定160例盆腔包块患者的血清CA125水平，发现CA125高于400 U/ml为高度怀疑卵巢癌，并指出CA125在良、恶性病变时的数值有显著性差异（P＜0.05），但对于卵巢良性病变之间的鉴别无意义。李红敏等[4]检测8例卵巢癌、36例正常对照者血清CA125的浓度，发现卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期相比差异有显著性，并指出卵巢癌CA125对疾病的分期及预后有一定的参考价值。邓燕等[5]通过采用Meta分析20篇文献同样证明了恶性卵巢癌患者的血清CA125水平远远高于良性卵巢肿瘤患者，两者差异有显著性，并指出CA125诊断试验的敏感性和特异性都很高，足以确诊卵巢癌。邵丽佳等[6]在血清CA125、CA199、CEA单项检测及联合检测对诊断卵巢癌的临床价值研究中发现，单项CA125、CA199及CEA检测与正常或良性病变组相比均有显著性差异，单项检测CA125阳性率最高为65.1%，联合检测敏感度达83.7%，由此得出联合检测有利于卵巢癌早期诊断的结论。张欣等[7]也得出一致的结论。以上研究表明，可依据CA125的数值结合临床实际情况来推断卵巢肿瘤的性质。

1.2 血清CA125的局限性

付晓宇等[8]评价CA125在上皮性卵巢癌应用中发现，HE4的特异性比CA125高，用HE4和CA125联合检测建立的风险预测模型（ROMA）成功地将94.6%的盆腔恶性肿瘤及全部卵巢癌患者（包括11例早期）划分至高危组，优于两者单独检测，表明CA125单独作为卵巢癌筛查的指标敏感性不如联合检测筛查。CA125检测不能用于卵巢上皮性癌的早期诊断，对部分上皮性癌尤其是黏液性腺癌、透明细胞癌等的阳性率不高。由于以上原因，CA125并不能单独作为卵巢癌筛查或者病情评价的指标，应联合其他指标提高卵巢癌筛查的特异性及敏感性。

2 LPA

2.1 LPA及其敏感性

LPA[9]是新近发现的一种细胞间磷脂类信号分子，被称为“多功能的磷脂信使”。杨瑞[10]、Westermann等[11]研究发现，单独检测LPA对早期卵巢癌诊断的阳性率和特异性均优于CA125，两者联合检测的阳性率和特异性均高于单独检测LPA的阳性率和特异性。曹晓芸[12]发现，LPA在卵巢癌单独检测阳性率为86%，特异性为96%，比CA125、CEA均高，三者联合检测阳性率为92%，特异性为97%，联合检测较单独检测效果更好。陈亚楠[13]采用生化检测发现，Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者的血浆LPA水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，但无显著性差异（P=0.064）。段满乐等[14]在对初发或复发卵巢癌和卵巢良性肿瘤患者血液中分泌型磷脂酶a2（sPLA2）和LPA的检测中发现，卵巢癌患者sPLA2和LPA的敏感性为100%和95% ，特异性为73.1%和83.1%，且在Ⅰ期卵巢癌的敏感性为100%和80%，高于目前广泛用于卵巢癌诊断、治疗监测的癌抗原CA125。李成博[15]，李留霞[16]，劳明[17]，郭红燕等[18]，均发现LPA诊断卵巢癌的敏感性及特异性比CA125高。凡利俊等[19]检测CA125阴性的卵巢癌患者血清发现LPA对卵巢癌诊断有临床意义。顾建娟等[20]研究比较了LPA和CA125对诊断卵巢癌的敏感性和特异性，结果发现两者差异无显著性。以上研究可得出，LPA在卵巢癌的诊断方面有着与CA125类似的价值，两者的联合检测，有可能提高卵巢癌的诊断率。

2.2 LPA的局限性

体内LPA主要由活化的血小板产生，而体外试验证明，活化的纤维母细胞、白细胞、脂肪细胞、内皮细胞及受损伤的神经细胞也同样产生LPA。Eder等[21]研究发现，LPA能进一步刺激自身分泌，形成自分泌环。以上情况LPA均会升高，因此，单纯以LPA作为卵巢癌早期筛查指标存在缺陷，而且LPA水平的高低是否能够判定治疗效果及预后亦有待进一步探讨。

3 M-CSF

3.1 M-CSF及其敏感性

M-CSF主要通过抗体依赖的细胞毒作用和巨噬细胞吞噬作用溶解肿瘤。Xu等[22]检测69例卵巢癌患者血清M-CSF时发现，45 例患者血清 M-CSF ≥2.5 ng/ml，较对照组高出 2.6 倍，80例正常对照组中仅有2例M-CSF水平偏高，M-CSF与CA125之间并没有相关性。Lawicki等[23]用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测30例正常及卵巢癌患者的M-CSF、G-CSF，并用微粒子免疫法测定CA125，发现卵巢癌患者M-CSF、G-CSF、CA125血浆水平均显著高于对照组，其中M-CSF敏感性为57%，高于GCSF（50%）和CA125（53%）。特异性3者基本持平（约为93%），阳性预测值中M-CSF及CA125较高（89%），阴性预测值中MCSF最高（68%）。通过比较发现，M-CSF在卵巢癌早期诊断中有一定价值。

3.2 M-CSF的局限性

Suzuki等[24]在49例卵巢生殖细胞肿瘤患者血清中同样检测出44例血清M-CSF水平高于正常，阳性率90%，16例无性细胞瘤患者血清M-CSF均高于正常上限。Xu等[22]检测69名卵巢癌患者血清M-CSF时发现，45名患者血清M-CSF≥2.5 ng/ml，但在135名卵巢良性病变患者中同样有31%的患者M-CSF高于2.5 ng/ml。因此，尽管以上实验证明M-CSF在卵巢癌患者血清中高水平表达，但在卵巢良性肿瘤及生殖细胞肿瘤、白血病、子宫内膜癌、乳腺癌和肝癌[22]中均发现M-CSF同样有高水平的表达，因此，需要进一步解析M-CSF对卵巢肿瘤的特异性。

4 循环核酸

4.1 循环核酸及其敏感性

1977年科学工作者发现肿瘤患者血清CNA[25]含量远高于正常人，发现CNA在恶性肿瘤的早期诊断、判断复发和转移、监测疗效等方面具有重要价值。

目前有关CNA在卵巢癌的研究较少，Hickey等[26]对上皮性卵巢癌患者血清CNA的微卫星杂合缺失和不稳定情况研究发现，85%的血清标本存在以上改变。由此考虑，早期卵巢癌患者即可检测出血清CNA微卫星杂合缺失和不稳定的变化。Chang等[27]检测54名卵巢癌患者、164名非肿瘤患者以及44名正常人血浆CNA含量分别为59 ng/ml、16 ng/ml、7 ng/ml，各组间差异有显著性。但血浆CNA预测恶性肿瘤的敏感性和特异性较低。Taylor[28]研究467种卵巢癌患者细胞外切体的mRNA分析中有218种是阳性，据此认为，外周循环中的mRNA具有用于卵巢癌早期筛查的潜在可能。Kamat等[29]在进行实时PCR检测血浆CNA时发现，卵巢癌晚期患者CNA总量明显较对照组升高（P＜0.05），据此可知，CNA 可作为卵巢癌患者无创筛查及疾病监测的指标。同时通过动物实验，Kamat[30]还发现肿瘤使CNA升高，并随着疾病治疗转归而下降，由此推断CNA可作为一种反映治疗效果的标志物。

4.2 循环核酸的局限性及意义

上皮性卵巢癌患者的CNA含量明显高于良性上皮性卵巢肿瘤及正常对照组，在卵巢癌及良性病变之间CNA含量存在一定的重叠，且在肺癌、结肠癌、乳腺癌及胰头癌[25]等多种情况下都有表达，因此CNA尚不足以单独用于卵巢恶性肿瘤的早期诊断。此外，mRNA种类繁多，部分mRNA在卵巢良、恶性肿瘤中都有表达，因此找到早期卵巢癌特异性的mRNA用于筛查效果会更好。

5 讨论

CA125已在临床上用于卵巢上皮性肿瘤的诊断以及病情评估，但是对早期卵巢癌的敏感性及特异性均不高。LPA可用于卵巢癌筛查。在卵巢癌的筛查中，LPA与CA125敏感性及特异性的比较有待更多的研究证实。在癌症等情况下，机体多种组织会表达LPA、M-CSF及CNA。单一的肿瘤标志物作为卵巢癌筛查的指标，敏感性及特异性方面存在缺陷，将其作为卵巢癌早期诊断指标显然不可取，因此，联合多项指标进行卵巢癌的早期筛查更为合理。

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