丙泊酚与缺血性脑损伤研究进展

费 青 徐凯智

(南京医科大学附属常州市第二人民医院麻醉科 江苏常州 213000;①河北医科大学唐山工人医院麻醉科)

丙泊酚是一种新型的快效短效静脉麻醉药［1］。1977年kay和Rolly等首先确认丙泊酚可作静脉诱导用［1］，丙泊酚具有脑保护功能，这方面的功能近年来越来越受到重视。本文就丙泊酚对脑缺血性损伤可能的保护机制予以综述。

1 丙泊酚对脑灌注及代谢的影响

丙泊酚均可降低颅内压，对于急性脑缺血患者可以降低脑氧代谢率减少脑血流量，降低颅内压，并可保持脑血流与脑氧代谢率良好匹配［2］。Van等研究表明，丙泊酚导致颅内压下降呈剂量依赖型，血药浓度为4～6μg/mL丙泊酚就可减少CBF降低耗氧量。Kikuta等［3］研究表明，在烟雾病手术中，丙泊酚静脉麻醉和七氟烷吸入麻醉对比，丙泊酚可以增加脑皮质血流量并能降低ICP［4］。麻醉诱导时按照丙泊酚2mg/kg静脉注射，可使脑血流量、脑氧消耗(CMRO2)降低、脑血管阻力(CVR)增加和ICP降低;随着剂量加大可明显降低动脉血压［2］。Alkire等［5］研究认为丙泊酚麻醉可以降低脑组织对葡萄糖的摄取，从而使缺氧的脑组织糖酵解降低，减轻脑组织细胞内乳酸酸中毒。

2 丙泊酚与兴奋性毒性氨基酸

谷氨酸(Glu)、天门冬氨酸、喹啉酸等氨基酸(EAA)是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，在脑缺血时，对缺血脑细胞具有兴奋毒性作用，是脑缺血再灌注损伤病理改变的重要环节。Rehbery等［6］通过临床观察表明，丙泊酚通过抑制钠通道从而抑制突触的Glu释放和交感神经传递而发挥神经保护作用。Wilson(7)等提出丙泊酚可以阻止细胞Glu浓度升高从而达到减轻细胞水肿的作用。丙泊酚通过其苯环基团非竞争性拮抗N－甲基－D－天门冬氨酸(NMDA)，阻断NMDA介导的毒性反应［8］，并且呈浓度依赖性可逆的抑制海马神经NMDA受体钙离子的开放，抑制神经细胞EAA释放，降低Glu的浓度，减轻NMDA受体介导的神经毒性作用，并促进Glu的再摄取减少突触间隙Glu的浓度［9］。研究表明，丙泊酚可能通过加快再灌注期EAA的清除且增加抑制氨基酸的堆积而产生脑保护效应［9］，并通过抑制C－Jun的活性，从而起到降低谷氨酸的对神经PC12细胞的损伤作用(Glu可导致神经元PC12细胞的损伤)［10］。

3 丙泊酚对自由基的作用

氧自由基(·OH)是危害最大的自由基，直接损伤或者通过一系列氧化反应导致机体结构的破坏。当脑组织遭受缺血性损伤时，线粒体内呼吸链的电子传递紊乱，缺氧又使黄嘌呤脱氢酶变为氧化酶，两方面共同促成了超氧阴离子的大量形成，活性氧一旦产生，形成连锁反应导致体内自由基呈“瀑式”爆发．在自由基反应体系中，丙泊酚的酚环结构可以提供一个氢原子，自身转变为苯氧基团，其中芳香烃的共轭效应使得苯氧基团活性降低，不能激发过氧化反应的产生，也就减轻了氧自由基对机体的损伤。丙泊酚可竞争性与膜磷脂结合，而且还能与过氧化物的硝酸盐基形成性质稳定的苯氧基，其实质是以生成活性自由基来取代高活性的自由基，从而达到减轻脂质的过氧化反应级联反应，打断了连锁反应，最终达到减轻膜损伤的效应［11］。Markui等［12］利用电子自旋共振法首次直接测定脑卒中大鼠脑组织内(·OH)的含量，取得直接的证据证明丙泊酚具有抑制(·OH)的产生，降低脑氧摄取率，从而降低脑组织血流量达到脑保护的效应。Naoniro等另有研究发现，血浆中微量的丙泊酚既能发挥抗氧化作用而保护细胞膜，即使在与血浆蛋白结合状态下仍能发挥抗氧化作用［13］。

4 丙泊酚抗凋亡作用

有研究表明细胞凋亡是脑缺血后迟发性神经元死亡的主要形式，在大鼠缺血再灌注损伤的模型已经得到证实［14，15］。缺血性脑损伤在脑缺血发生后不久即发生，在缺血后恢复阶段持续几天，导致延迟性细胞死亡，这是一种既有细胞坏死又有细胞死亡的反应过程［16］。Wang等［17］研究证明丙泊酚可以激活肝细胞内ERK1/2的磷酸化，且丙泊酚对ERK1/2的激活可逆转氧化作用所导致的细胞凋亡。丙泊酚可以减轻小鼠局灶性脑缺血性损伤的脑细胞凋亡，还可以抑制TNF－α诱导的脊髓神经细胞的凋亡，在持续静注1%的丙泊酚6mg/kg·h一小时作用最为显著［18，19］。国内赵鑫等［20］研究得出结论，异丙酚可减少全身高温所致的大鼠海马神经元凋亡，对高温引起的大鼠急性脑损伤有保护作用。

5 丙泊酚与钙超载

脑缺血后，其损伤的发生、发展与线粒体内钙离子稳定失调关系密切。脑缺血缺氧后有氧代谢降低，ATP生成减少，可导致Ca2+－ATP酶活性降低离子泵不能运作，离子递度不能维持Ca2+通道开放，从而导致细胞Ca2+浓度增高，细胞内钙超载，启动一系列病理生理反应，诱导细胞凋亡和细胞死亡的共同通路。丙泊酚能调节钙通道开放而影响细胞内钙离子的浓度。Grasshoff等［21］用钙离子荧光探针激光共聚焦显微镜法研究丙泊酚对大鼠皮质细胞钙离子浓度的影响，结论认为丙泊酚可明显降低细胞内钙离子水平。国内蔡英敏等利用改良Longa法制成大鼠缺血再灌注模型，观察麻醉剂量的丙泊酚对脑缺血再灌注损伤的保护作用，用原子吸收法测定大鼠脑Ca2+含量，结论认为麻醉剂量的丙泊酚对大鼠缺血再灌注损伤具有保护作用，其机制与丙泊酚抑制细胞内钙超载有关［22］。

6 丙泊酚对通路蛋白的作用

水通道蛋白是脑内含量最为丰富的水通道蛋白，在细胞血管及脑室之间起关键作用，而其功能障碍则可导致脑水肿。Zhu等［23］通过制作氧气葡萄糖剥夺大鼠模型并体外培养星型胶质细胞，发现丙泊酚可以显著下调星型胶质细胞AQP4的表达，从而起到降低脑水肿的作用。磷酯酰肌醇3－激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)是脑缺血损伤神经细胞存活的重要信号转导通路，抑制了PI3K活性，则可阻断其下游激酶AKT的磷酸化，从而阻断了PI3K/AKT通路的信号转导。Wang等［24］利用大鼠大脑中动脉闭塞模型研究表明:丙泊酚后处理的大鼠大脑梗死灶面积有所减小，这可能与结合了PI3K/AKT信号转导通路有关。

综上所述，脑缺血性损伤而是包含着众多复杂的生化级联反应。作为一种新型的静脉全麻药，丙泊酚的脑保护作用近来受到越来越多的重视。目前在动物实验阶段已经证实丙泊酚可能具有多途径多靶位点的抗缺血性损伤作用。尽管目前对丙泊酚的神经保护作用仍有些争议［25］，但随着对丙泊酚抗缺血性脑损伤作用机制的深入研究，相信其相应的临床价值也可能会逐渐体现出来。

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