多中心型、浆细胞型Castleman病转变为经典型霍奇金淋巴瘤1例

李 峰（河北省张家口市宣化钢铁公司职工医院，河北 张家口 075200）

病例 男，23岁，2008年12月25日胸闷不适2周，无咳嗽咳痰，无发热，无乏力及盗汗，纵隔肿物2天住院治疗。查体:左侧颈部、左侧锁骨上可及肿大淋巴结，较固定，最大者大小约2 cm×3 cm，余未见阳性体征。血常规WBC 16.23× 109/L↑，HGB、尿常规、生化及凝血等未见明显异常。免疫球蛋白lgA 4.1 g/L↑、IgG 15.3 g/L、IgM 2.3 g/L，LDH 134 U/L。行左侧锁骨上淋巴结活检两枚。病理：淋巴组织萎缩，纤维血管增生，滤泡萎缩，易见生发中心，伴有微血管插入生发中心内，滤泡间区较多量浆细胞增生，伴组织细胞增生，及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。免疫组化:CD23（+）、CD34（+）、CD68（+）、S-100（+）、CD1a（-）。Castleman病，浆细胞型（PCCD）。胸部CT增强示：左前上纵隔见大小约11.4 cm×8.2 cm× 10.2 cm不均匀软组织密度团块，部分边界欠清，与肺动脉干、左肺动脉关系密切，增强扫描不均匀轻度强化，平扫及强化CT值约18~22 HU、20~40 HU，左肺上叶及舌叶支气管受压移位。前上纵隔、主动脉旁、左心膈角见多发肿大淋巴结。骨穿涂片及腹部CT未见异常。氟18示颈部及中上纵隔淋巴结葡萄糖代谢异常旺盛灶。最后诊断：Castleman病，浆细胞型、多中心型（M-PC-CD）。2009年1月15日开始行COP方案化疗，同时予抗感染、保护脏器及水化碱化尿液等治疗。于2009年2月5日、3月4日、3月27日予3次RCOP方案化疗，患者颈部淋巴结消失，胸闷、憋气症状消失，一般情况平稳。2009年3月27日CT复查示纵隔肿物大小约5.2 cm× 7.3 cm×4.3 cm，纵隔多发肿大淋巴结较前明显缩小。

患者于2010年5月14日、7月5日胸部CT检查示左前上纵隔肿物大小分别约7.5cm×5.5cm×7.1cm、8.4cm×6.3cm× 7.1 cm，纵隔内多发肿大淋巴结较前增大，2010年7月5日胸部CT示左肺上叶前段小结节为新生病变。2011年3月21日无明显诱因出现全身多发浅表淋巴结肿大，伴发热，体温最高39°C，患者行左颈部淋巴结活检示：淋巴结结构完全破坏，于高度硬化的胶原纤维分隔背景中见结节状淋巴组织残留，内见小淋巴细胞背景中大型异型肿瘤细胞散在或成片增生，以单个核为主，并见双核、多核及固缩核，核形不规则，核质空泡状，可见小核仁，胞浆丰富淡染，伴嗜酸性粒细胞浸润，局部大片凝固性坏死。免疫组化：肿瘤细胞CD30（+）、PAX5（+）、CD20（-）、CD15（-）、CD3（-）、Bob.1（-）、Oct-2（-）、LMP1（-）、CD21（-）、CD35（-），提示本病以转变为经典型霍奇金淋巴瘤（结节硬化型）（NS-CHL）。血常规：WBC 20.64× 109/L↑、PLT 431×109/L↑、HGB 104 g/L↓、NE%89.2%↑，血沉82 mm/hr↑。生化：尿酸458 μmol/L↑，Mg 0.69 mmol/L↓，Ca 2.04 mmol/L↓，ALB 31.6 g/L↓，GGT 301 IU/L↑，CRP 159.59 mg/L。凝血：PT 13.84 s↑，APTT 4.9（26.9~37.6）s，FIB-C 6 g/L↑，FDP 5.9 mg/L↑，D-D 0.58 mg/L↑。腹部B超：脾大、肝动脉旁肿大淋巴结，左侧胸腔积液。浅表淋巴结B超：颈部，锁骨上、腋窝多发肿大淋巴结。查体：颈部、颌下、耳前、耳后、锁骨上、腋窝可触及1~10 cm大小不等多发肿大淋巴结，脾大。骨髓检查未见明显淋巴瘤累及。2011年3月31日—4月13日予BEACOPP方案化疗，复查浅表淋巴结，腹部B超肿大淋巴结较前明显缩小，现随诊患者状况较差。

讨论 CD是一种临床罕见病，CD转化为NS-CHL更为罕见，1954年Castleman等[1]报道纵隔淋巴样滤泡为主的局限性肿块，1956年他总结了13例类似病变患者，首次报道了CD，CD又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一种较少见的淋巴结增生性疾病。根据病理CD分为3个亚型，透明血管型（HV）、浆细胞型（PC）与混合细胞型。文献报道以HV型为主，约占90%，PC型占10%，混合型罕见[2]。CD临床上根据肿大淋巴结分布和器官受累情况分为分为单中心型（UCD）和多中心型（MCD），MCD少见，UCD病理类型以HV型为主，MCD病理类型PC型和混合细胞型多见、HV型少见[3]。

CD发病机制目前尚不十分清楚，大多数学者认为CD不同于淋巴瘤，为非肿瘤性免疫增生性疾病，可能与病毒感染如人类疱疹病毒（HHV）-8和人类免疫缺陷病毒（HIV）、细胞因子调节异常如白细胞介素（IL）-6表达增加及血管增生等有关。Casper等[4]研究显示，30%~100%的CD与HHV-8感染相关。目前多数研究认为，HHV-8是MCD的致病因素，并且HHV-8病毒负荷与MCD的病情活动相关，有效的抗病毒治疗可缓解MCD的症状[5-7]。IL-6是强有力的B细胞分泌刺激因子，也是导致CD发生发展的重要细胞因子，其过度表达可诱导大鼠出现类MCD综合征[8]。曾有学者分析CD与HL相联系的根据可能为[9]：①HL中的R-S细胞与CD68阳性的细胞均可分泌IL-6；②形态学与免疫组化发现很多Castleman病病例都有HL细胞并存；③HL亦可出现反应性套细胞层增生和生发中心萎缩等与Castleman病相似的表现，至于本例中M-PC-CD转化成NS-CHL的机制有待进一步研究。

CD的影像表现和临床特点：CD的影像表现和CD的病理类型有关系，HV型的病理特点为淋巴结内淋巴滤泡增生，生发中心正常或萎缩，血管增生明显，部分管壁增厚伴透明样变；PC型的病理特点突出表现为生发中心增生，病变区域淋巴窦尚未消失，且滤泡内的血管增生并不明显，最显著的特征是滤泡间有大量浆细胞增多为特点，也可有血管增生但不如HV明显；而混合型则介于两者之间。HV型和混合型CT增强明显，呈圆柱状或类圆柱状的肿块影，边界清楚，有的呈分叶状改变，和周围血管强化的方式相似，强化从周围到中央呈渐进性改变，肿块中央有的可见裂隙样低强化区，很少发生囊变和坏死，可见分支状和簇状钙化，肿块大小不等，有的直径可达10 cm以上，发生部位多见于胸部纵隔、颈部、腹膜后、盆腔髂血管旁等，HV大部分为UCD，UCD多发生于青中年患者，女性多于男性，文献报道男∶女=1∶4,临床上有的可无任何症状，有的合并副肿瘤天疱疮（PNP)，文献报道约10%，表现为口腔、外生殖器多发溃疡，反复发作；有的可合并闭塞性细支气管炎（BO），合并BO的患者和PNP的病程长短有关，合并BO的患者预后较差[10]。PC型肿物CT平扫呈均匀的软组织密度类圆形影，CT增强呈轻度到中度强化，这和毛细血管增生程度有关，肿物很少发生囊变和坏死，PC型大部分为MCD，MCD多发生年龄较晚，临床上表现为多部位的淋巴结肿大，包括浅表淋巴结，同时伴有多器官、多系统受累表现，出现肝、脾肿大，膜性肾小球肾炎，间质性肺炎，血管炎，重症肌无力，干燥综合征，POEMS综合征等，同时存在低蛋白血症多克隆免疫球蛋白血症、贫血等实验室检查异常等，需排除性诊断，最终需病理确诊。本例患者表现为多部位淋巴结肿大和免疫球蛋白异常。MCD易伴发HIV感染和Kaposi肉瘤，部分患者还可演变为淋巴瘤[4]。

治疗：UCD需手术切除，单纯UCD预后良好，如合并PNP，手术切除肿物后，PNP经治疗后可缓解或痊愈；合并PNP和BO手术切除一般预后较差[10]。MCD治疗一般以化疗为主，常选择COP方案化疗，也有以激素、干扰素或沙利度胺治疗者，手术主要用于减轻压迫或梗阻等症状[4]，患者疗效和预后有较大差异。由于对发病机制的认识，近年对MCD患者开始尝试生物靶向治疗，如抗CD20单抗和IL-6受体抑制剂等[11-12]。对难治性病例亦可选择造血干细胞移植[13]。

[1]Castleman B,Lverson L,Menendex V.Localized mediast inall ymph node hyperplasia resembling thymoma[J].Cancer,1956,9 (4):822-830.

[2]Collins GL,Wallis-Crespo MC,Gilbert-Barness E.Pathology t each and tell:Castleman disease[J].Fetal Pediat Pathol,2004,23 (1):65-69.

[3]余国攀，王书杰，师杰，等.Castleman病的临床特点和预后[J].中国医学科学院学报，2009，31（5）：570-574.

[4]Casper C.The aetiology and management of Castleman disease at 50 years translating pathophysiology to patient care[J].Br J Haematol,2005,129(1):3-17.

[5]Dupin N,FisherC,Kellam P,et al.Distribution of hum anherpes virus-8 latently infected cells in Kaposis sarcoma,multicentric Castleman’s disease,and prmiary effusion lymphoma[J].Proc Natl Acad Sci USA,1999,96(8):4546-4551.

[6]Parravicini C,Corbellino M,Paulli M,et al.Expression of a virus-derived cytokine,KSHV vIL-6,in HIV-seronegative Castleman’s disease[J].Am J Pathol,1997,151(6):1517-1522.

[7]Oksenhendler E,Carcelain G,Aoki Y,et al.High levels of HHV8 viral load,human interleukin-6,interleuk in-10,and C reactive protein are correlate with exacerbation of multicentric Castleman disease in HIV-infected patients [J].Blood,2000,96 (6):2069-2073.

[8]Brandt S,Bodine D,Dunbar C,et al.Dysregulated interleuk in 6 expression produces a syndrome resembling Castlem an’s disease in mice[J].J Clin Invest,1990,86(2):592-599.

[9]Abde-lReheim FA,Koss W,Rappaport ES,et al.Coexistence of Hodgkin’s disease and giant lymph node hyperplasia of the plasma-cell type(Castleman’s disease)[J].Arch Pathol Lab Med, 1996,120(1):91-96.

[10]王仁贵，王仪生，唐光健，等.腹部局限性Castleman病的CT表现与病理学对照[J].中华放射学杂志，2002，36（2）：159-162.

[11]Enrique M,Fermin M,Sanchez G,et al.Efficacy of rituxim ab in an aggressive form o fm ulticentric Castleman disease assoc iated with immune phenomena[J].Am J Hematol,2005,78(4): 302-305.

[12]Nishimoto N,Kanakura Y,Aozasa K,et al.Hum an ized antiinterleuk in 6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease[J].Blood,2005,106(8):2627-2632.

[13]Dispenzieri A,Moreno A,Spitia A,et al.Peripheral blood stem cell transplantation in 16 patients with POEMS syndrome,and a review of the literature[J].Blood,2004,104(10):3400-3407.