双膦酸盐不良反应30例文献分析

田艳平，朱 燕

(北京航天总医院药剂科，北京 100076)

双膦酸盐是人工合成的一类焦膦酸类似物，主要用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎和恶性肿瘤引起的高钙血症和骨痛症等。第一个双膦酸盐类药物依替膦酸钠，早在20世纪70年代已应用于临床，被收载入《美国药典》和《Martindale Extra Pharmacopia》[1]。目前常用双膦酸盐类药物按药效学可分为3代，第1代包括依替膦酸钠、氯屈膦酸钠，第2代包括帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠，第3代包括伊班膦酸钠、替鲁膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠。随着双膦酸盐类药物的广泛应用，临床报道的药品不良反应(ADR)也不断增多，其安全性也受到关注。现将国内1994年1月至2011年3月，公开发表的30例有关双膦酸盐药品不良反应报道进行分析，以利临床合理用药时参考。

1 资料与方法

以“膦酸”“不良反应”为关键词，通过检索《中国知识资源总库》、万方数据库等，收集1994年1月至2011年3月所有双膦酸盐的药品不良反应文献报道，其中有关双膦酸盐致药品不良反应的报道25篇，剔除综述等非病例和重复病例报道，入选文献19篇，共30个病例。对收集的病例按患者的性别、年龄、原发病，药品名称、给药途径，药品不良反应发生时间、累及器官或系统与临床表现及转归等，进行统计分析。

2 结果

2.1 患者情况

性别和年龄:30例患者中，男13例(占43.33%)，女17例(56.67%);年龄以51岁以上年者居多，占83.33%。详见表1。

表1 发生药品不良反应患者的性别与年龄分布

原发病:30例患者中，主要原发病包括骨质疏松13例(43.33%)，腰痛及腰腿痛5例(16.67%);多发性骨盆瘤3例，前列腺癌骨转移3例，类风湿性关节炎2例，甲状旁腺瘤1例，甲状腺瘤骨转移1例，原发性肝癌骨转移1例，外伤致骨折1例。

2.2 不良反应情况

药品及给药途径:涉及的药品共6种，阿仑膦酸钠引起的最多，为16例，占53.33%;其次为帕米膦酸二钠，共5例，占16.67%。给药途径为静脉滴注13例，占43.33%，口服药物17例，占56.67%。详见表 2。

表2 涉及药品种类和给药途径分布

发生时间:在用药过程中、用药后均有可能出现药品不良反应，发生时间最快为用药开始后30 min，最迟为连续用药至90 d后。

表3 药品不良反应发生时间分布

累及器官系统及临床表现:双膦酸盐类药物致药品不良反应可累及多个器官或系统，临床表现也不同。主要表现为骨骼肌肉的损害，包括骨痛及肌肉疼痛。患者出现剧烈骨痛，并出现全身乏力的临床症状。肌肉疼痛者先由局部的肌肉疼痛，最后发展到全身多部位的肌肉疼痛，严重者出现两手手指发僵。消化系统损害的病例中，最严重的出现食道糜烂。发烧及对眼睛损害的病例也占有一定的比例。详见表4。

表4 药品不良反应累及器官系统及临床表现

转归:30例病例中，1例患者因使用唑来膦酸后导致肾衰竭，最后死亡;17例通过对症处理后，逐渐好转;12例停药后不良反应逐渐消失。

3 讨论

由表1可见，男性和女性患者出现不良反应的比例接近，说明双膦酸盐致不良反应无明显的性别差异。从年龄分布看，51岁以上年龄段病例最多(占83.33%)，这说明中老年患者使用双膦酸盐后更易出现不良反应，因此应加强不良反应监测。

由表2可见，引起药品不良反应最多的是阿仑膦酸钠，其次为帕米膦酸二钠。阿仑膦酸钠主要通过降低成熟破骨细胞溶酶体酶的释放，干扰其骨吸收作用[2]。阿仑膦酸钠片是一类治疗绝经后妇女骨质疏松症、男性骨质疏松症的有效制剂，具有强烈抑制骨吸收、降低骨转化、预防骨量丢失、增加骨量、降低骨折发生率的作用[3]。其主要的给药方式是口服，常用的规格有70 mg/片和10 mg/片，服用后耐受性良好。为减少其不良反应的发生，服药应在早餐前至少30 min，空腹以200 mL温开水送服，并且在服药后至少30 min之内和早餐前，患者应避免躺卧，以尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激。由于统计的病例数量有限，而阿仑膦酸钠使用比较广泛，导致了其引起不良反应统计比例较高。在使用阿仑膦酸钠的过程中，正确的给药方法和严密观察患者的反应，了解其引起的不良反应的一些报道，这有利于预防和减少阿仑膦酸钠不良反应的发生。

累及器官和系统以骨骼肌肉系统占首位，其次为消化系统及体温升高，还包括对眼睛和肾脏的影响等。2005年美国食品与药物管理局(FDA)曾报道过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例，并且在说明书中增加了“注意事项”信息，但未引起医务人员的足够重视。2008年1月，FDA再次发布双膦酸盐类药物的严重肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息[4]。2010年1月，FDA又发布信息，称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分，均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息。双膦酸盐类药物引起的骨骼肌肉疼痛应与患者本身的骨性疾病或者因使用其他药物引起的疼痛区分，应考虑患者用药的时间与骨骼肌肉疼痛的相关性。在统计的病例中，轻度疼痛者通过停药处理后疼痛逐渐消失，较严重者停药后症状有所缓解，疼痛严重的患者需要采取对症处理。在本次统计中，涉及到的相关药品主要有阿仑膦酸钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸，因此在使用这几种药品时，若出现与骨骼肌肉相关的疼痛时，应引起重视。

消化系统的不良反应也成为国际上对双膦酸盐类药物的重点关注事件，其中食道癌为消化系统中出现的最严重不良反应。研究表明，双膦酸盐的胃肠道不良反应呈剂量相关性，而且依赖于非溶解的双膦酸盐与食管黏膜的接触时间[5]。在笔者收集的报道的比例中，最严重的是阿仑膦酸钠引起的食道糜烂。因此，阿仑膦酸钠不宜用于食管狭窄、迟缓不能或其他食物排空障碍的患者，对消化不良、咽下困难或其他胃肠道疾病的妇女也应慎用。肾功能衰竭是本次统计中引起的最严重不良反应，唑来膦酸引起肾功能衰竭最终导致患者死亡，说明书中禁止严重肾功能不全患者使用唑来膦酸。因此，给患者使用唑来膦酸之前和整个过程中，应严密监测患者的肾功能。

[1]黄海英.双膦酸盐类药物研究及应用进展[J].中国药房，2002，13(4):247－248.

[2]Watts NB.Treatment of osteoporosis with bisphosphonates[J].Endocrinal Metab Clan Am，1998，27(2):419 －439.

[3]陆敬辉，张 浩，黄琪仁，等.福善美对绝经后妇女骨密度的影响[J].中国骨质疏松杂志，2005，11(1):85 －87.

[4]黄建权，傅得兴，孙春华.双膦酸盐类药物不良反应及应用评价[J].中国医院用药评价与分析，2008，8(5):325－327.

[5]黄海英.双膦酸盐类药物的不良反应[J].中国药房，2002，13(1):41－42.