新生儿特殊状况下乙型肝炎疫苗免疫效果及其策略

刘甲野 张丽

（山东省疾病预防控制中心，山东济南250014）

新生儿特殊状况下乙型肝炎疫苗免疫效果及其策略

刘甲野 张丽

（山东省疾病预防控制中心，山东济南250014）

对国内外早产儿和低出生体重儿、乙型肝炎（以下简称乙肝）病毒表面抗原阳性母亲所生新生儿、初免低或无应答新生儿等特殊状况下新生儿乙肝疫苗的抗体应答、安全性和免疫持久性相关文献进行综述，提出我国相关免疫策略建议。

新生儿；特殊状况；乙型肝炎疫苗；免疫效果

乙型肝炎（以下简称乙肝）疫苗（Hepatitis B Vaccine）免疫是预防乙肝最经济有效的措施。我国于1992年将乙肝疫苗预防接种纳入儿童计划免疫管理，开始在新生儿中推广使用乙肝疫苗，2002年将乙肝疫苗纳入儿童免疫规划。经过多年努力，我国5岁以下儿童乙肝病毒表面抗原 （HBsAg）流行率已由1992年约10%降到2006年2.08%[1]。

目前，新生儿乙肝疫苗免疫仍是我国乙肝控制的主要措施。我国现行免疫方案规定对新生儿实行乙肝疫苗3剂次全程免疫，免疫程序是出生24 h内接种第1针，满1个月和6个月分别接种第2、3针，接种剂量重组乙肝疫苗（酿酒酵母）为5μg/0.5 m L，重组乙肝疫苗（CHO细胞）用于母婴阻断的剂量为20μg/1m L[2]。早产儿和低出生体重儿、母亲HBsAg阳性新生儿以及初免无应答婴儿，由于自身免疫状况或感染几率较高等原因，可能对乙肝疫苗免疫效果不同于一般的健康新生儿。本文针对以上3种特殊状况下新生儿乙肝疫苗的免疫效果、安全性及免疫策略进行综述。

1 早产儿和低出生体重儿乙肝疫苗免疫

1.1 概述

不同研究中使用的早产儿定义不同，一般以孕周＜37周作为判定标准，但也有以孕周＜38周为标准[3]。低出生体重儿的判断标准较为统一，即指出生体质量＜2 500 g，其中出生体质量＜1 500 g为极低出生体重儿，出生体质量＜1 000 g为超低出生体重儿[4]。世界范围内每年约有9.6%的新生儿属于早产儿，其中85%集中在非洲和亚洲[5]；我国城市早产儿发生率约为7.8%[5-6]。世界各地低出生体质量发生率为2.87%～ 25%[7-9]，我国早产儿中低出生体质量发生率约为68%[7]。

与健康足月儿相比，早产儿T细胞、辅助性T细胞及B细胞数量均较足月儿低；早产儿T细胞表面受体抗原结合区在胎儿期构型的分化程度低于足月儿，降低了受体与外来抗原发生特异性应答和强交互作用的能力，且B细胞具有发育未成熟表型，缺少成熟的表面吸附分子，可能影响到疫苗接种效果[10-12]。低出生体重儿由于免疫激活可引起较强的外周T细胞更新，从而导致较高的补充需求。这些反应可能导致较低的免疫功能，增加低出生体重儿发生感染性疾病的机会[13]。目前，我国尚无早产儿和低出生体重儿乙肝疫苗的免疫策略。

1.2 早产儿和低出生体重儿的抗体应答

1997-2002年，美国、以色列、印度、中国台湾等对早产儿和低出生体重儿HBsAg抗体应答进行了大量的对比研究；其中多数研究认为，早产儿和低出生体重儿乙肝病毒表面抗体（HBsAb）阳转率低于足月儿和正常体重儿[14-17]。Losonsky GA等[14]研究显示，出生体质量＜1000g、1000～1500g、＞1 500 g的早产儿，按照≤7天、1～3月龄、6～8月龄免疫程序完成乙肝疫苗全程免疫后，HBsAb阳转率分别为52%、68%和84%，显著低于足月儿（98%）；Sood A等[15]研究显示，出生体质量1.20～1.79 kg、1.80～2.49 kg的新生儿乙肝疫苗全程免疫后，HBsAb阳转率分别为45%和90%，亦低于体质量＞2 500 g正常体质量新生儿 （100%），而31～33孕周、34～36孕周早产儿乙肝疫苗全程免疫后，HBsAb阳转率分别为55%和94%，亦低于足月新生儿。但国内有些研究并未发现早产和低出生体质量对乙肝疫苗抗体应答的影响[3，18]。国内类似研究开展得比较晚，多集中于2005年后，且多数研究未发现早产和出生体质量对乙肝疫苗抗体应答有影响。周金莉等[19]研究发现，30～ 33周、34～36周早产儿和足月儿，按照“0-1-6”免疫程序接种乙肝疫苗后，抗体滴度无显著差异，但足月儿HBsAb强应答率要高于早产儿组。北京、山东、江苏、广西等4省（市、自治区）的1项多中心研究显示，早产儿与足月儿按照0-1-6月龄免疫程序完成乙肝疫苗全程免疫后，HBsAb阳转率和HBsAb滴度均无显著差异[20]。国内外研究结果的差异，可能与研究对象种族遗传特征有关，也可能与研究对象的出生体质量和孕周分布、采血时间、抗体检测方法等不同有关（表1）。

1.3 早产儿与低出生体重儿乙肝疫苗免疫持久性

KirmaniKI等[21]对16名＜29孕周、出生体质量＜1 000 g早产儿进行了乙肝疫苗全程免疫后7年的随访；第3年时，早产儿和足月儿HBsAb阳转率分别为75%和71%，差异无统计学意义；第7年时，HBsAb阳转率分别为 85.71%和 68.75%，HBsAb滴度分别为186 m IU/m L和120 m IU/m L（与第3年时相比，研究样本略有变化），差异也无统计学意义。Linder N等[22]对早产儿全程免疫后随访 3年发现，早产儿（54.4%）与足月儿（71.8%）HBsAb阳转率间的差异无统计学意义。以上研究结果显示，在免后数年内，早产和低出生体质量可能并不影响抗体的持久性，这一结论即使在孕周极小、体质量超低的早产儿中仍然适用。

1.4 早产儿与低出生体重儿乙肝疫苗免疫安全性

目前关于早产儿和低出生体重儿接种乙肝疫苗安全性的报道比较少。Losonsky GA等[14]对148例早产儿接种第1针乙肝疫苗和66例早产儿接种第2针后的反应进行了观察，无1例早产儿出现局部反应，3天内亦无人出现发热、体温波动和败血症等全身反应。Blondheim O等[23]研究也未发现早产儿乙肝疫苗免疫反应与呼吸窘迫综合征、败血症、黄疸等的发生率存在关联。

1.5 各国现行的早产儿和低出生体重儿乙肝疫苗免疫策略

1992年，美国的Lau YL等[24]进行的1项研究显示，乙肝疫苗全程免疫后，足月儿HBsAb阳转率（100%）高于出生体质量为1 000～2000 g早产儿（79%）和出生体质质量≥2 000 g早产儿（91%）。基于这项研究和后来研究成果，2003年美国儿科学会（AAP）对乙肝疫苗免疫策略进行了修订，建议母亲HBsAg阴性、出生体质量＜2 000g早产儿，如健康状况良好，应在出生后30天或出院时（如住院时间不足30天）接种第1针乙肝疫苗，并分别于2～4月龄和6～18月龄时接种第2针和第3针；对于母亲HBsAg阳性、出生体质量＜2000g早产儿，出生后12 h内接种乙肝免疫球蛋白（HBIG）和第1针乙肝疫苗，并分别于1月龄、2～3月龄和6～7月龄时接种后3针乙肝疫苗，9～15月龄时检测HBsAg和HBsAb，若均为阴性，间隔两个月再接种3针乙肝疫苗，然后再次检测HBsAg和 HBsAb[4]。目前，世界卫生组织尚未出台有关早产儿和低出生体重儿乙肝疫苗接种的最佳免疫程序，多数国家早产儿和低出生体重儿乙肝疫苗免疫都参照AAP的建议。我国目前尚无早产儿和低出生体重儿乙肝疫苗免疫策略，有关培训教材也推荐了 AAP的建议[25]。但是，对于包括我国在内的乙肝中高流行国家，对母亲 HBsAg阴性、出生体质量＜ 2 000 g早产儿推迟接种乙肝疫苗是否会增加乙肝病毒（HBV）感染的风险以及由此而引起的疾病负担，尚需进一步评估。

表1 国内外早产儿和低出生体重儿乙肝疫苗全程免疫后抗体应答研究汇总

2 母亲HBsAg阳性新生儿乙肝疫苗免疫

2.1 概述

母婴传播是HBV传播的一个重要途径，目前母婴传播的机制尚不完全清楚，主要通过产时传播，宫内传播较少，母乳喂养在母婴传播中的作用并不显著。在未进行疫苗接种的情况下，母亲乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性，HBV母婴传播率为70%～90%；而如果母亲HBeAg阴性，则母婴传播率不到10%[26]。经围产期母婴传播感染者中，90%以上发展为慢性、通常是终身感染，而成人期水平传播者发展为慢性感染的比例通常＜5%[27]，故阻断HBV母婴传播意义重大。

2.2 HBV母婴传播的阻断

新生儿乙肝疫苗主动免疫和HBIG被动免疫是阻断HBV传播的常用方法。中国台湾两项研究显示[28-29]，对于HBsAg阳性母亲的新生儿若单用乙肝疫苗，阻断失败率为0%～1%，若采取联合免疫，可完全阻断成功。赵捷等[30]研究显示，单用乙肝疫苗母婴阻断失败率可达10.2%，而联合免疫阻断失败率为2.9%。Lee C等[31]进行的1项系统综述显示，母亲HBsAg阳性新生儿单纯接种乙肝疫苗可降低乙肝感染风险，相对危险度为0.28（95% CI：0.20～0.40）；与单独应用乙肝疫苗相比，联合应用乙肝疫苗和HBIG可进一步降低乙肝感染风险，相对危险度为0.54（95%CI：0.41～0.73）。以上研究均说明，乙肝疫苗和HBIG联合使用，较单独使用乙肝疫苗母婴阻断率更高。

乙肝疫苗和HBIG的接种（注射）剂量和剂次也可能会对HBV母婴阻断产生影响。Lee CY等[32]报道，在HBIG剂量不变的情况下，20μg和10μg重组酵母乙肝疫苗（葛兰素-史克公司）母婴阻断率分别为92.6%和98.2%，差异无统计学意义；Halliday M L等[33]报道20μg和10μg CHO乙肝疫苗阻断率分别为96.0%和93.9%，差异无统计学意义；姚军等[34]报道 5μg、10μg和 20μg乙肝疫苗的母婴阻断率分别为96.20%、95.36%和97.11%，差异亦无统计学意义。Lolekha S等[35]采用5μg乙肝疫苗分别按照“0-1-6”、“0-1-2-6”两种免疫程序进行母婴阻断，阻断率分别为82.3%和86.2%，差异无统计学意义。这些研究提示，增加乙肝疫苗接种剂量或剂次，可能对母婴阻断率的影响不大。有关母亲HBsAg阳性新生儿接种不同剂量HBIG后母婴阻断效果的对比研究较少。刘崇柏等[36]通过文献综述发现，HBsAg阳性母亲的新生儿在采取联合免疫的前提下，中剂量（大约50～100 IU/m L）和高剂量（≥200 IU/m L）HBIG均有相似的阻断效果。目前，不同研究对于增加HBIG免疫剂次是否能够提高母婴阻断效果仍存在较大争议。在疫苗剂量及免疫程序不变的情况下，Wong VC等[37]比较了新生儿出生后注射1次HBIG（出生时注射）和注射7次HBIG（自出生开始每月1次，持续到第7个月）的阻断效果，注射7次HBIG的阻断率（97.1%）高于1次（93.1%）。但Lee C等[31]通过对文献进行荟萃分析发现，单次与多次注射HBIG的阻断率差异无统计学意义。

目前，美国免疫实施咨询委员会（ACIP）、美国妇产科医师学会和AAP均建议，不管孕产妇接触的危险因素和免疫史如何，都应进行产前乙肝筛查以确定HBsAg状态。2005年，ACIP公布了母亲不同HBsAg状态时新生儿乙肝疫苗免疫程序：对于母亲HBsAg阳性新生儿，出生12 h内在不同部位肌内注射0.5m L HBIG和0.5m L乙肝疫苗，1～2月龄和6月龄时分别接种第2针和第3针乙肝疫苗，并在9～18月龄时检测HBsAg和HBsAb，如果HBsAg和HBsAb均阴性，再接种3针乙肝疫苗并于全程免疫后1～2月时再次检测[26]；对于母亲HBsAg阳性、出生体质量＜2 000 g的早产儿，免疫程序与2003年AAP建议相同[4]。我国《慢性乙肝防治指南（2010年版）》建议，在应用乙肝疫苗进行主动免疫的同时，注射≥100 IU HBIG，且应在24 h内尽早注射（最好能在12 h内完成）[38]。

3 低/无应答新生儿乙肝疫苗再免疫

3.1 新生儿接种乙肝疫苗后的应答率

新生儿按照0-1-6月龄免疫程序完成全程免疫后，大部分均能产生良好的免疫应答，但仍有部分新生儿未产生抗体或抗体水平较低。一般认为，新生儿全程免疫后1～6个月，HBsAb＜10m IU/m L为无应答，10m IU/m L≤HBsAb＜100m IU/m L为低应答[39]。新生儿乙肝疫苗初免后的低/无应答率为5%～17%[40-41]。研究显示，虽然低应答者初免后抗-HBs达到通常认为的保护水平 （即≥10m IU/m L），但仍有可能发生 HBV突破性感染[42-43]。

3.2 低/无免疫应答新生儿乙肝疫苗再免效果

新生儿初免后低/无应答者由于未能产生保护性抗体，仍然是HBV的易感人群。采用现有乙肝疫苗进行再免疫，是提高初免后低/无应答者免疫成功率的主要方法[44-45]。欧洲乙肝疫苗免疫评议小组和ACIP均建议对低出生体重儿、母亲HBsAg阳性新生儿等特殊人群乙肝疫苗免疫后检测HBsAb，对于无应答者进行再次免疫，但对于一般新生儿没有明确的建议。

国外研究发现，乙肝疫苗再免疫可显著提高低/无应答新生儿抗体应答率和HBsAb水平[46]。目前，一般认为初免后低/无应答新生儿再免3针的效果优于再免1针的效果，接种10μg乙肝疫苗的效果优于5μg乙肝疫苗效果。吴振华等[47]采用4种乙肝疫苗，包括5μg重组啤酒酵母乙肝疫苗、10μg重组啤酒酵母乙肝疫苗、10μg CHO乙肝疫苗和10μg重组汉逊酵母乙肝疫苗，对低/无应答新生儿进行了再免，发现再免3针后4种疫苗均能显著提高抗体应答率（分别为79.0%、85.7%、88.2%和84.6%），不同疫苗再免后抗体阳转率差异无统计学意义，但再免3针的效果优于再免1针的效果。张丽等[48]对比观察了5μg重组啤酒酵母乙肝疫苗和10μg重组汉逊酵母乙肝疫苗在低/无应答新生儿中的再免效果，发现5μg重组啤酒酵母乙肝疫苗再免3针后抗体阳转率为96.30%，而10μg重组汉逊酵母乙肝疫苗再免1针后抗体阳转率即可达到97.06%，认为在现有条件下，10μg重组汉逊酵母乙肝疫苗再免疫1剂或5 μg重组啤酒酵母乙肝疫苗再免疫3剂，可能是初免无应答婴儿较为理想的再免疫方案。

3.3 低/无免疫应答新生儿乙肝疫苗再免后抗体持久性

由于组织实施和长期随访难度大，低/无应答新生儿乙肝疫苗再免后抗体持久性和免疫回忆方面的研究较少。Zhuang GH等[49]采用肌内注射和皮下注射两种方式对40名无应答儿童进行了乙肝疫苗再免疫，随访5年后，肌内注射组抗体保护率为50%，而皮下注射组仅为18.2%，采用5μg乙肝疫苗对两组HBsAb水平消失的儿童进行加强免疫，肌内注射组免疫回忆应答率为100%，皮下注射组为88.89%，说明对无应答儿童进行乙肝疫苗再免，不仅可以诱导较高的HBsAb应答率，而且保护性抗体持久性和免疫记忆均较好。

不同国家经济社会发展水平不一，乙肝流行水平和主要传播方式也不同，对于各种特殊状况下的新生儿适用的免疫策略也应有所区别。充分利用现有文献资料，同时加强我国新生儿特殊情况下免疫原性、安全性和持久性的观察，尽快制定并完善新生儿特殊状况下乙肝疫苗免疫策略，对于提高我国新生儿乙肝防治水平，加速我国控制乙肝进程具有重要意义。

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A Review on Immunization Effect and Strategy of Hepatitis B Vaccine among the Newborns in Special Conditions

Liu Jiaye，Zhang Li（Shandong Center for Disease Control and Prevention，Shandong Jinan 250014，China）

Through literature review，the article introduced the antibody response，safety and immunity duration of hepatitis B vaccine among the newborns in special conditions，including preterm or low birth weight，born by HBsAg positivemothers and non-or low-response after the primary immunization.Suggestionswere proposed for improving the related immunization strategy in China.

Newborns；Special Conditions；Hepatitis B Vaccine；Immunization Effect

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.011

2012-06-06）

刘甲野，男，硕士，医师。研究方向：疫苗可预防传染病控制策略。E-mail：liujiaye1984@163.com

张丽，女，博士，副主任医师。研究方向：疫苗可预防传染病控制策略。通讯作者E-mail：zl9127@163.com