经皮冠状动脉介入治疗术后替罗非班诱发极重度血小板减少症1例

张 博 杨 洋 王广强 刘 全 (吉林大学白求恩第一医院心血管疾病诊疗中心，吉林 长春 130021)

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂均可以引起血小板减少症。现有文献报道替罗非班所致的极重度血小板减少症较少。本文报道1例经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后应用替罗非班(商品名欣维宁，武汉远大制药)导致的极重度血小板减少症。

1 临床资料

患者，女性，64岁，因间断性心前区疼痛4年余，加重14 h入院。该患者4年前活动后出现心前区疼痛，每次可持续3～5 min，向后背部放散，口服速效救心丸或休息后可缓解。14 h前晨起再次出现心前区疼痛，性质同前，程度剧烈，伴有恶心、呕吐、出汗，口服速效救心丸后不缓解。既往有糖尿病史、吸烟史，否认血液系统疾病史、感染病史。入院查体:体温36.5℃，脉搏65次/min，血压95/62 mmHg，呼吸18次/min。未见皮肤淤点、淤斑，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心界不大，心浊音界左侧最远点位于第5肋间左锁骨中线内0.5 cm，心率65次/min，心律规整，各瓣膜听诊区未闻及杂音及额外心音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。入院心电图示急性下壁、右室心肌梗死。心肌损伤标志物提示肌红蛋白、肌钙蛋白、CKMB水平均升高。初步诊断:冠状动脉硬化性心脏病，急性下壁、右室心肌梗死，Killip分级1级，2型糖尿病。PCI术前:血小板169×109/L，凝血常规、肝肾功能正常;给予拜阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg顿服后，经桡动脉行冠状动脉造影显示LM未见明显狭窄;LAD近中段弥漫性狭窄约90%，D1开口狭窄90%，前向血流TIMI 3级;LCX中段弥漫狭窄，最重处狭窄约80%，前向血流TIMI 3级;RCA全程弥漫狭窄，最重处狭窄约95%，前向血流TIMI 2级。侧支循环:无。优势冠脉:均衡型。RCA共植入支架2枚，术中应用普通肝素9 000 U;术后常规抗血小板治疗，予拜阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，1次/d，同时给予依诺肝素40 mg，每12 h一次;术后给予替罗非班0.12 μg·kg-1·min-1持续泵入。术后第2小时出现明显牙龈出血，无腹痛、腹泻、黑便等内出血症状，无新出现皮肤淤血淤斑。急检血常规:血红蛋白104 g/L，血小板14×109/L。停用所有抗血小板聚集、抗凝药物，加用质子泵抑制剂;并给予地塞米松5 mg静推，5 mg/d静点。停药后18 h血小板恢复至64×109/L，48 h血小板恢复至120×109/L。血小板恢复正常后继续给予阿司匹林、氯吡格雷口服和依诺肝素皮下注射，1个月内多次复查血小板均正常。

2 讨论

血小板在PCI术后血栓形成过程中起着重要的枢纽作用，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以阻断血小板聚集的最终共同通道，从而减少PCI术后的血栓形成，减少缺血事件。

应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂最主要的副作用之一是血小板减少症，发生率在0.5% ～5.6%;其中替罗非班所致的轻、重度血小板减少症发生率分别2.3% 和0.3%，罕见极重度血小板减少症。多数研究将极重度血小板减少症定义为血小板＜20×109/L。血小板减少症发生的平均时间在24 h，替罗非班引起的血小板减少缓解时间平均2.1 d(1～6 d)。

关于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致的血小板减少症的病理生理学机制目前知之甚少，多认为有以下两种原因:(1)血液中预先存在血小板表面抗体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以诱导血小板表面GP受体的构象发生变化，导致产生新的抗原决定簇，从而被在血浆中已经存在的抗体识别。如果患者血液中预先形成抗体和新的抗原决定簇产生交叉反应，血小板可以被免疫球蛋白包裹，而被从循环中清除。(2)血小板的再分布:GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与GPⅡb/Ⅲa受体结合后导致血小板GPⅡb/Ⅲa受体空间构象改变，产生新的抗原决定簇，此抗原决定簇被肝识别，诱导肝摄取和从循环中清除血小板。血液中药物浓度减少，被肝摄取的血小板可重新回到循环中〔1〕。

阿司匹林、氯吡格雷和依诺肝素都可以造成血小板减少症。本文患者术前即开始长期应用拜阿司匹林和氯吡格雷，血小板计数正常;血小板减少症缓解后，继续应用阿司匹林、氯吡格雷和依诺肝素没有再发生血小板减少，可以排除血小板减少症由于这些药物诱发。患者停止用药后血小板在24 h内恢复到相对安全的范围内，推测是替罗非班所致血小板减少，其原因为本品中GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体发生免疫反应有关〔2，3〕。血小板减少部分是由于血小板再分布所致。在临床工作中对于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂所致的极重度血小板减少症要提高警惕，其所致血小板减少可发生在初次用药的2 h内，在用药后2～6 h、术后8～12 h、24 h常规复查血小板，一旦发现血小板减少应该立即停用所有抗血小板和抗凝药物，密切观察血小板的变化，多数患者的血小板在短期内可以恢复，必要时输注新鲜血小板和应用激素对此症是最有效的治疗手段〔4〕。

1 李月平，周玉杰，刘宇扬，等.经皮冠状动脉介入治疗术后替罗非班诱发极重度血小板减少症二例〔J〕.中国介入心脏病学杂志，2006;14(5):315.

2 刘菁晶，王志坚，林文华，等.替罗非班引起严重血小板减低1例〔J〕.临床荟萃，2006;211(10):747.

3 高丽华，何洪月，胡亚力.1例静脉泵入替罗非班致肾功能衰竭血小板减少病例报告〔J〕.中国中西医结合急救杂志，2008;15(6):374.

4 谭海艳，李成建.替罗非班所致血小板减少〔J〕.慢性病学杂志，2010;12(4):333.