脂肪肝与胆囊疾病相关性研究

王 菲，王允野 (吉林医药学院附属465医院消化二科，吉林 吉林 132013)

脂肪肝(Fatty liver)为常见疾病，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪(主要是甘油三酯)过度沉积的临床病理综合征。多合并高脂血症、肥胖、糖尿病等代谢性疾病，分为酒精性脂肪性肝炎(alcoholic fatty liver)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic fatty liver，NAFLD)。随着生活水平的改善和生活方式的改变，该病发病率日趋升高，据报道其发病率高达10%左右，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，威胁现代人的健康。近年来有很多文献报道脂肪肝与胆囊疾病(胆囊结石、胆囊息肉)有密切关系，本文就上述问题综合分析如下。

1 脂肪肝合并胆囊结石

早在2002年Buchner等［1］分析了1990至1993年间全美退伍军人的住院资料，就肝病与胆囊结石关系问题进行了大样本调查分析，其中各种原因引起的肝病患者38 459例，非肝病对照组69 336例。研究表明普通人群中胆囊结石发病率为5.2%，而肝病患者中胆囊结石发病率为7.5%，差异有统计学意义。研究中将受检对象分为脂肪肝组和非脂肪肝组，从统计结果中发现脂肪肝组患胆囊结石的发病率比非脂肪肝组高(P＜0.01)，差异有明显统计学意义，其中酒精性脂肪性肝炎合并胆囊结石发病率9.1%。国内有报道脂肪肝合并胆囊结石的发病率为12.62%，非脂肪肝人群合并胆囊结石的发病率为9.2%，两组发病率有显著性差异［2］。非酒精性脂肪肝合并胆囊结石的发病率为21.9%，健康对照组胆囊结石发病率为10.9%［3］。

肝脏是脂肪合成运转及利用的主要器官而不是储备的场所，当储存脂肪动员过多，或食物脂肪及糖的供应过多，肝内脂肪的合成超过了作为运转工具的脂蛋白合成，即肝内脂肪的合成与运转平衡失调，就可使肝内脂肪堆积而形成脂肪肝［4］。研究表明，非酒精性脂肪性肝炎组胆囊结石的患病率显著高于酒精性脂肪肝组。其原因考虑由于非酒精性脂肪性肝炎病因与2型糖尿病、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗等相关疾病有关［5］。同时有资料显示，肥胖、糖尿病等危险因素与胆囊结石也有密切关系，二者之间有共同的发病危险因素，故非酒精性脂肪性肝炎合并胆囊结石发病率较高［6］。

年龄越大，胆囊结石、息肉发生率会越高。成年女性胆囊结石发生率较男性高，这是由于女性雌激素可改变胆囊正常活动，使胆囊排空收缩力比男性差，还可影响胆汁成分，有轻度淤胆作用。在脂肪肝患者中，男性患病率显著高于女性，而男性合并胆囊结石的比率却明显低于女性。究其原因考虑女性脂肪肝多合并有其他代谢性疾病，如肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病。另外，女性在更年期及绝经后，雌激素水平降低，导致脂类代谢紊乱，都可成为脂肪肝和胆囊结石发病的危险因素，而使胆囊结石的患病率明显高于男性。

胆囊结石主要分为胆固醇结石或以胆固醇为主的混合性结石和胆色素结石。西方国家大约80%～90%的胆囊结石为胆固醇或混合性结石，只有10%～20%为胆色素结石［7］。任何影响胆固醇与胆汁酸浓度比例改变或胆汁瘀滞的因素都能导致结石形成［8］。脂肪肝引起胆结石患病率增多，可能与脂质代谢的异常及肝脏的功能状态有关［9-10］。正常情况下，肝摄取血中游离脂肪酸，合成甘油三酯及少量胆固醇和磷脂，甘油三酯与载脂蛋白结合成脂蛋白进入血中。脂类摄入过量，超过血液清除能力，如肥胖、过度饮酒、内分泌失调等原因导致肝脂质代谢异常，中性脂肪在肝细胞内聚集，形成脂肪肝。在正常胆汁中，胆固醇之所以保持溶解状态，是因为胆汁中有足够量的胆汁酸盐和卵磷脂存在的缘故，而脂肪肝患者缺乏胆碱和不饱和脂肪酸，磷脂在肝内合成减少，胆固醇升高，使胆汁中的胆盐、磷脂、胆固醇三者比例失调，胆固醇在胆汁中析出而形成胆囊结石［8］。由于中性脂肪在肝细胞内沉积，肝细胞功能受到影响，不能产生足够的胆汁酸，也是促使结石形成的原因。因此，脂肪肝患者改变了他们原有胆汁的理化状态，而这种理化状态的改变正是胆囊结石形成的主要因素之一。脂肪肝合并胆囊结石主要为胆固醇性结石或以胆固醇为主的混合性结石。

另外长期饮酒引起体内代谢紊乱，乙醇可抑制大脑高级功能，使神经中枢及调节胆囊活动的神经受到慢性抑制，胆汁排出受限，胆汁瘀滞也易于沉淀析出并形成结石，这也是酒精性脂肪肝胆囊结石发病率较普通人群升高的原因。非酒精性脂肪肝患者多为高脂肪饮食或体内脂肪动员不足，胆汁中形成结石的原料——胆固醇增加，沉淀析出结石增多［11］。

糖尿病病人合并脂肪肝、胆囊结石多见［12］，有资料统计［13］糖尿病患者胆囊结石的患病率为29%，非糖尿病患者只有11%。原因考虑正常人的脂肪代谢处于动态平衡状态，而糖尿病病人存在胰岛素抵抗［14］，胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱使血中游离脂肪酸增加，肝细胞对游离脂肪酸的摄取和甘油三酯合成增多，另外增多的游离脂肪酸导致高胰岛素血症。胰岛素又促进脂肪合成，抑制其分解，进一步引起血脂升高，肝细胞内脂肪蓄积及肝细胞变性、肿大，形成脂肪肝。2型糖尿病患者常存在高胰岛素血症和胰岛素作用不足，胰岛素可刺激肝脏中胆固醇的合成，促使乙酰辅酶A羧化酶、磷酸甘油酰基转移酶合成加快，继而造成肝内甘油三酯、胆固醇的合成增加，胆固醇在肝细胞内部分转化为胆汁酸和磷酸，与胆固醇一起排泄至胆汁中，也可能是糖尿病患者胆囊结石形成的原因之一［15］。另外，糖尿病患者多伴有的自主神经病变使胆囊收缩不良，而高脂血症亦可出现胆囊收缩功能降低，从而更易使胆囊排泄分泌减少造成胆固醇结晶析出成结石［16］。

有文献报道，脂肪肝并发胆囊结石后，胆囊结石可以促进和加强脂肪肝的炎性改变，加强肝脏的损害程度，病情加重。其原因考虑与髓样细胞触发受体(TREM)表达有关，TREM是一种新型免疫球蛋白超家族炎症激发受体，包括TREM-1、TREM-2两个激活受体，TREM-1在炎症反应的触发和放大的过程中起重要作用，而TREM-2则具有对抗炎症反应的作用。胆囊结石患者TREM-1表达增强，TREM-2表达减弱，导致脂肪肝炎症反应增强，加重损害［17-18］。

2 脂肪肝合并胆囊息肉

胆囊息肉泛指向胆囊腔内突出或隆起的病变，可以是球形或半球形，有蒂或无蒂，多为良性，病理上分为:①肿瘤性息肉;②非肿瘤性息肉，如胆固醇息肉、炎性息肉、腺肌增生。胆固醇息肉是胆囊黏膜面的胆固醇结晶沉积;炎性息肉是胆囊黏膜的增生，直径多＜1.0 cm;腺肌增生是胆囊壁的增生性改变，为良性经过［7］。胆囊息肉多无症状，85%以上的患者都是在例行体检中发现的。声像图上炎性息肉与胆固醇息肉很相似，50%胆囊息肉为胆固醇息肉。研究显示胆囊息肉人群中脂肪肝、总胆固醇升高的发生率明显高于无胆囊息肉人群，而脂肪肝人群中，胆囊息肉发病率也明显高于普通人群［19］。有报道称脂肪肝合并胆囊息肉病例中，息肉直径均＜1.0 cm，考虑为胆固醇息肉及炎性息肉，且以胆固醇息肉为主。

胆固醇沉着是胆囊息肉的重要病因。如果胆固醇浓度升高或胆汁酸、卵磷脂浓度相对不足，胆囊内胆固醇呈过饱和状态，胆固醇沉着于胆囊黏膜固有膜的巨噬细胞内，逐步向黏膜表面突起，促使黏膜上皮增生、罗-阿氏窦增多及肌层增厚而形成息肉。长期饮酒导致胆固醇沉积在胆囊黏膜则易形成息肉。胆汁长期瘀滞易诱发胆囊炎，炎症刺激又会在胆囊黏膜上形成胆囊炎息肉。随着年龄增长，体内包括脂类代谢在内的各方面代谢逐渐出现紊乱，胃肠激素胰多肽随年龄增长分泌增多，其抑制胆汁分泌和胆囊收缩功能，影响胆汁排空而诱发结石、息肉。年龄越大，胆囊结石、息肉发生率会越高。

胆囊炎、胆囊结石肝脏疾病发病率较正常人明显升高，有资料显示［20］，胆囊炎、胆囊结石组肝脏改变发生率为58.67%，无胆囊炎、胆囊结石组肝脏改变发生率仅为1.28%。其发病机制可能与胆汁成分异常改变、胆道动力学改变以及胆囊结石的相互作用有关。细小胆囊结石较易通过胆囊管进入胆总管，再经过胆总管排入十二指肠，虽然未引起胆道梗阻，但在其自然排石过程中，可引起Oddis括约肌痉挛、十二指肠乳头炎、水肿等反复发作，可导致胆汁引流不畅，甚至胆汁淤积，进而引起肝内胆管炎及其周围炎，引起肝组织汇管区、肝窦和中央静脉明显的纤维组织增生，并累及肝细胞等可出现肝组织一系列病理改变。

综上所述，脂肪肝与胆囊疾病有一定相关性，脂肪肝易并发胆囊结石及胆囊息肉，且发病率与年龄相关，年龄越大，发病率越高。胆囊炎、胆囊结石患者肝脏疾病发病率也较正常人群高。胆囊结石易引发慢性胆囊炎，结石可形成梗阻，合并感染可引起急性化脓性胆囊炎，导致各种急腹症发生，部分还会诱发胆囊癌。胆囊息肉可诱发结石，亦可发展为胆囊癌。因此要积极预防和治疗脂肪肝，以降低胆囊结石和胆囊息肉发生率。去除引起脂肪肝的一切危险因素，要调整饮食结构，改变暴饮暴食的不良习惯，少食高糖、高脂饮食，多吃蔬菜和水果，多做活动和体育锻炼，避免脂肪肝的发生，降低胆囊结石的患病率，提高人们的健康水平。同时通过对脂肪肝胆囊结石的观察和分析，对胆囊结石成因的研究将有进一步的帮助。由于超声检查能对脂肪肝及胆囊结石早期发现、早期预防，并可预测疗效，且无痛、无创、无禁忌证、可重复检查，应列为临床首选检查方法。

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