大豆异黄酮药理作用的研究进展

王 燕，王艳春，范红艳，任 旷，顾饶胜 (吉林医药学院药理教研室，吉林 吉林 132013)

大豆异黄酮(soy isoflavones，SIF)是黄酮类化合物的一种，存在形式主要有3种配基:染料木素(Genistein，GEN)、大豆苷元(Daidzein，DAI)和黄豆黄素(Glycitein，GLY)。自然界中主要以游离型的糖苷配基和结合型的糖苷两种形式存在，是一种具有多种重要生理活性的天然营养因子，是纯天然的植物雌激素，容易被人体吸收，迅速补充营养。目前，大豆异黄酮的提取办法主要有溶剂萃取法、微波辅助萃取、超声辅助提取、超临界流体萃取法、高压浸提法和连续逆流法［1］等，前三种使用普遍。大量研究表明大豆异黄酮具有抗癌作用、抗氧化作用、调节免疫、防辐射、预防骨质疏松等多种药理作用。本文现从大豆异黄酮对心血管系统疾病、神经系统疾病、内分泌与代谢系统疾病、生殖系统疾病和免疫系统疾病等方面的作用做一综述。

1 心血管系统疾病

动脉粥样硬化是多病因的疾病，除年龄和性别这一不可改变的危险因素外，血脂异常是其最重要的危险因素。此外，高血压、糖尿病和糖耐量异常、胰岛素抵抗增强、血中同型半胱氨酸增高、病毒、衣原体感染等都在动脉粥样硬化的发生发展过程中起重要作用。因此，防治这些危险因素的发生发展，亦能有效的防治动脉粥样硬化。

高脂饲料喂养法建立家兔动脉粥样硬化模型，连续给药8周后，分离血浆脂蛋白，观察各血脂蛋白过氧化脂质(LPO)含量及低密度脂蛋白(LDL)氧化易感性的变化。结果可见大豆异黄酮可降低动脉粥样硬化家兔LDL胆固醇水平和脂质过氧化程度，增强LDL抗氧化修饰能力，对防治动脉粥样硬化症起到积极作用［2］。Clarkson等［3］研究发现，大豆蛋白加高浓度的大豆异黄酮较低浓度的大豆异黄酮能更显著的降低LDL、极低密度脂蛋白(VLDL)和升高高密度脂蛋白(HDL)。此外，大豆异黄酮还可通过降低LDL颗粒体积而减少脂肪在冠状动脉壁沉积，从而抑制动脉粥样硬块形成和降低粥样硬化发生率［4］。

冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，也是严重危害人类健康的常见病。贾强等［5］采用Langendorff离体心脏灌流方法，通过心脏动力学实验对大豆异黄酮抗缺血-再灌注(I/R)效应进行研究，结果显示:大豆异黄酮不影响离体心脏的正常功能，但能改善缺血后再灌注引起的心律失常的离体心脏功能，可促进I/R后心功能的恢复，对缺血性心脏病起到保护作用。

2 神经系统疾病

老年性痴呆症分为原发性痴呆、血管性痴呆和两者的混合型，前者又称阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。汪新华［6］和曹仕健［7］等分别探讨了大豆异黄酮改善AD大鼠学习记忆能力的机制，发现大豆异黄酮可通过升高AD大鼠海马胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)和降低半胱天冬氨酸特异性蛋白酶3(cysteinyl aspartate-specific protease3，caspase-3)活性，改善其学习记忆能力，并呈现一定的量效关系。

因老年性痴呆与年龄高度相关，所以，抗衰老也是改善中枢神经系统退行性疾病的重要机制。机体的衰老与氧自由基关系密切，可引发脂质过氧化。丙二醛(MDA)是脂质过氧化的最终产物，测定MDA可直接反映自由基水平，其含量高低是组织细胞损伤的重要标志，可反应机体衰老程度［8］。而超氧化物歧化酶(SOD)是体内一类重要的氧自由基的清除酶，其活力高低反映了机体的抗氧化能力［9］。张艳玲等［10］研究发现，大豆异黄酮可抑制D-半乳糖衰老模型大鼠各脏器组织MDA含量的升高，抑制SOD和谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性的降低，有效改善D-半乳糖致衰老大鼠的抗氧化能力，达到延缓衰老的作用。

此外，龙军等［11］还从神经发生机制方面探究了大豆异黄酮对缺血性脑损伤的保护作用，其研究结果表明长期给予大豆异黄酮可以使脑缺血再灌注时病理性的过氧亚硝基(ONOO-)生成减少，并促进脑缺血组织的海马神经再生。另有研究发现大豆异黄酮可显著提高铝中毒小鼠大脑皮质和海马中谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)含量，并降低血液、大脑皮质和海马中乙酰胆碱酯酶(AChE)活性以及海马中甘氨酸(Gly)含量。这说明大豆异黄酮可能调控中枢胆碱能和氨基酸类神经递质的代谢［12］。

3 内分泌与代谢系统疾病

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常等多重心血管危险因素在个体集聚的症候群，以胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)为共同病理生理基础，以中心性肥胖为重要特征。刘莉等［13］采用高脂高糖高盐饲料喂养诱导建立大鼠代谢综合征模型，研究大豆异黄酮对大鼠代谢综合征模型的影响。结果显示:360 mg/(kg·d)大豆异黄酮可使血糖、血清胰岛素和胰岛素抵抗指数水平均下降;相反，血清瘦素(肥胖基因编码的一种蛋白质)及游离脂肪酸(FFA)均明显降低，由此可见，大豆异黄酮对代谢综合征糖脂代谢紊乱的调节有一定的疗效。

骨质疏松是老年人常见病，尤其是绝经后妇女，由于卵巢功能减退，体内雌激素水平急剧下降，对成骨细胞的刺激减弱，使骨形成和骨吸收的平衡失调，骨吸收大于骨形成，骨质逐渐丢失，骨密度减少，造成骨质疏松。因此，骨质疏松的治疗主要有两方面:一是促进骨的形成，二是抑制骨的吸收。研究显示大豆异黄酮可从这两方面治疗骨质疏松。张建东等［14］以大豆异黄酮为受试物、以去势雌性大鼠构建的骨质疏松模型为实验对象的研究发现:大豆异黄酮可增加去势大鼠骨密度，提高去势大鼠成骨细胞雌激素受体α mRNA的表达，促进成骨细胞增殖。翟景海等［15］通过调查研究绝经5年以内且有更年期综合征症状的妇女100人，结果显示:大豆异黄酮可能通过增加骨密度，降低血清中细胞因子白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平达到防治更年期妇女骨质疏松的作用。

4 生殖系统疾病

4.1 男性生殖系统疾病

近年来，前列腺癌在我国的发病率呈明显上升趋势，这对男性健康危害极大。韦红梅等［16］通过探讨染料异黄酮和大豆苷元对人前列腺癌DU-145细胞凋亡的影响及其与过氧化物酶体增殖物激活体受体γ(peroxisome proliferators-activated receptorγ，PPARγ)的关系，得出大豆异黄酮可通过激活PPARγ信号途径促进人前列腺癌DU-145细胞凋亡。任国峰等［17］采用皮下注射睾酮法诱导大鼠前列腺增生，测定大鼠各项指标表达的变化情况，结果也表明大豆异黄酮具有较好的抑制前列腺增生的作用，可能与其降低血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平，提高转化生长因子-β(TGF-β)水平，下调表皮生长因子受体(EGF-R)等凋亡基因与抗凋亡基因的表达有关。

大豆异黄酮除对前列腺癌有较好的治疗效果外，对雄性动物生殖性能包括对生殖器官、生殖激素以及性行为等［18］也有一定的影响，这为临床上更好的治疗男性生殖系统疾病提供了良好的依据。

4.2 女性生殖系统疾病

乳腺癌是全球女性最常见的肿瘤和首要的肿瘤死亡原因，而大豆异黄酮与乳腺癌的关系近年来一直是学者的研究热点。侯建峰等［19］发现，喂饲富含大豆异黄酮饲料可使小鼠乳腺癌发病率明显降低，提示大豆异黄酮对MMTV-erbB-2转基因小鼠乳腺癌的发生具有预防作用，且全程应用大豆异黄酮组预防作用最强，全程干预组的发病率明显低于早期干预组，提示从生命的初期就食用豆制品，特别是在青春期，可明显抑制乳腺癌的发生。韩丹等［20］也发现大豆异黄酮能抑制MMTV-erbB-2转基因小鼠乳腺肿瘤的发生。而任国峰等［21］通过荟萃分析饮食摄入大豆异黄酮对妇女乳腺癌发病风险的影响，得出大豆异黄酮可降低绝经后妇女乳腺癌的发病风险，对于亚洲妇女的作用尤其明显。

一些学者从大豆异黄酮中的某些单体物质探寻了其对另一威胁女性生命的恶性肿瘤——宫颈癌是否能产生更有效的药理学作用。结果表明:大豆苷元能抑制宫颈癌Hela细胞的生长并将其阻滞于G(0)/G(1)或G(2)/M期，而这种抑制作用在低浓度时更显著。该研究还表明，大豆苷元处理Hela细胞后，人端粒酶催化亚单位mRNA的表达下降，这意味着大豆苷元在多个方面(细胞生长、细胞周期和体内端粒酶活性)影响宫颈癌的发展［22］;50μmol/L的染料木素作用于宫颈癌Siha细胞后，增殖抑制率比对照组明显升高［23］。染料木素还能影响放疗对宫颈癌的效果，增强癌细胞的辐射敏感度［24］;黄豆黄素对宫颈癌影响的详细研究则比较少见。

大豆异黄酮除对以上两种癌症有预防治疗作用外，还可以使大鼠卵巢组织中促凋亡基因Bax的表达降低，且随剂量的增加，表达呈递减趋势，说明大豆异黄酮可延缓卵巢衰老并且对卵巢功能有保护作用［25］。另外，大豆异黄酮可影响哺乳动物的乳腺发育和泌乳［26］，为女性的生长发育和哺乳期喂养婴儿提供营养支持。

5 免疫系统疾病

韩彦彬等［27］为探讨大豆异黄酮对小鼠免疫功能的影响，分别以166.5、333.0和666.0 mg/kg剂量的大豆异黄酮给小鼠连续灌胃30～35 d后，检测各项免疫指标。结果表明大豆异黄酮能明显刺激小鼠的脾淋巴细胞增殖、转化作用，促进小鼠迟发型变态反应作用，提高小鼠抗体生成细胞数和血清溶血素水平，促进小鼠单核-巨噬细胞碳廓清作用，增强小鼠的单核-腹腔巨噬细胞吞噬能力，提高小鼠NK细胞活性。这些均提示大豆异黄酮具有增强免疫功能的作用。而且，大豆异黄酮可通过影响荷瘤小鼠的细胞免疫功能来发挥肿瘤抑制作用［28］。

金光明等［29］用添加大豆异黄酮的饲料饲喂200只咔叽-康贝尔鸭，采集样本并切片观察得出试验鸭的消化道黏膜内淋巴细胞分布较对照组增多，说明大豆异黄酮对鸭消化道黏膜中淋巴组织发育具有促进作用，增强消化道黏膜内免疫功能。

6 其他

在血液系统中，大豆异黄酮对高原红细胞增多症(high altitude polycythemia，HAPC)患者体内氧自由基代谢失衡具有良好的调节和改善作用，同时明显降低患者体内血红蛋白(HGB)水平，对HAPC有明显的治疗作用［30］。在消化系统中，赵文玺等［31］研究发现，100 mg/kg大豆异黄酮能通过降低肝癌发生初期大鼠肝脏丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷酰胺转肽酶(γ-GT)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活性，升高肝脏及肝线粒体SOD、过氧化氢酶(CAT)、GSH-Px活性和降低MDA水平来减轻肝癌发生初期大鼠肝细胞损伤，降低其氧化应激的作用，有助于预防肝癌的发生。孙权等［32］研究发现大豆异黄酮可通过诱导结肠癌HT-29细胞凋亡，同时抑制结肠癌细胞的周期分布来抑制结肠癌的增殖。另外，20、40、80及160 mg/L浓度的大豆异黄酮均可通过下调bcl-2和上调bax等凋亡相关基因的表达而诱导食管癌细胞发生凋亡［33］。全吉淑等［34］研究发现，大豆异黄酮可浓度依赖性的诱导A549肺癌细胞凋亡而发挥抗肺癌作用。

综上所述，大豆异黄酮通过不同机制在人体的各个系统中发挥着重要作用，相信，随着对大豆异黄酮研究的逐渐深入并日趋成熟，大豆异黄酮的应用也会越来越广泛，为临床用药、治疗疾病提供新的思路。

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