肿瘤的内分泌治疗

刘聪

（莒南县人民医院，山东莒南276600）

肿瘤的内分泌治疗

刘聪

（莒南县人民医院，山东莒南276600）

肿瘤/治疗；激素/治疗应用

内分泌治疗又称激素治疗。激素是由机体内分泌细胞产生的一类化学物质，其随血液循环到全身，可对特定的组织或细胞（称为靶组织或靶细胞）发挥特有的效用。目前，认识到一些肿瘤对内分泌有依赖性，即癌细胞的生长繁殖受激素的影响，治疗中可应用一些激素或抗激素类物质以使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，从而抑制肿瘤的生长。目前适用于内分泌治疗的肿瘤有乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、甲状腺癌、黑色素瘤、造血系统肿瘤等。

1乳腺癌

内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在19世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除来治疗绝经前晚期乳腺癌。20世纪70年代，三苯氧胺TAM问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑。20世纪90年代第三代芳香化酶抑制剂AI的问世又使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代。目前用于临床的药物主要有雌激素受体调变剂、雌激素拮抗剂、芳香化酶抑制剂、LH-RH类似物。

1）三苯氧胺Tamoxifen，为雌激素的衍生物，结构与雌激素相似，能和雌激素竞争结合雌激素受体，发挥了抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在G1期，从而影响癌细胞分裂和生长[1]。此外三苯氧胺还能诱导肿瘤细胞的调亡。现已批准用于所有期别的绝经前或绝经后激素受体（ERPR)阳性的乳腺癌治疗，能显著降低ER(+)乳腺癌对侧乳腺癌的发生[2]。ER(+)患者化疗后加三苯氧胺比单用化疗或单用三苯氧胺疗效好，序贯优于同时[3]。ER阳性效果最好，ER（－）PR（＋）的患者也可使用三苯氧胺，据2008NCCN指南对于部分ER（－）PR（－）者亦可尝试使，但疗效不到10%[4]。长期用药有增加患子宫内膜癌风险，并有乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥流血、食欲下降、恶心、腹泻、出汗、体重增加、静脉血栓等不良反应[5]。2）托瑞米芬toremifene，雌激素衍生物，与TAM有相似的作用，但它还能提高血浆高密度脂蛋白的含量，有利于高血脂、高血压、心血管病变的乳腺癌患者[6]。目前研究主要在绝经后患者。3）雌激素拮抗剂，孕酮类药物，常用者有甲地孕酮和甲孕酮，经负反馈作用抑制垂体产生黄体生成素（LH）和ACTH,抑制垂体前叶分泌的催乳素，或通过孕激素受体作用于乳癌细胞[7]。此外尚有促进蛋白质合成、改善食欲作用，适用于晚期特别是有恶液质的患者，一般绝经年限越长疗效越好，常作二线内分泌治疗药物[8]。一般认为可达到与三苯氧胺等效，但毒副作用较多，临床上主要作为进行性及复发、转移性乳腺癌的治疗用药。4）芳香化酶抑制剂（AI），有依西美坦（阿诺新）、阿那曲唑（瑞宁得）、来曲唑（弗隆）。绝经前体内雌激素主要由卵巢直接合成，绝经后主要经外周组织中的芳香化酶把肾上腺合成释放的雄激素转化为雌激素，从而使血液中雌激素保持在一个较低水平，维持女性正常生理功能[9]。芳香化酶抑制剂能特异性地结合芳香化酶，从而阻断了雌激素的合成。目前临床上主要集中用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，可早期使用5年AI，或TAM治疗2～3年后换用AI完成5年，或TAM治疗5年后AI维持[10]。如有应用TAM禁忌症者（如血栓）或TAM反应差的患者或绝经后Her-2阳性病人（高危者）一般选用AI[11]。副作用主要是骨折、肌肉不良反应（疼痛）等。5）LHRH类似物，戈舍瑞林Goserelin（诺雷德Zoladex），药物卵巢去势。通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH/LH-RH），同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH，从而减少卵巢分泌雌激素[12]。不良反应为绝经后症状，注射部位疼痛、骨质疏松等。刚开始治疗一周左右可能会出现促性腺激素、雌激素的激增，继续治疗2～3周后，雌激素水平才会降到绝经后水平。可以代替卵巢切除术，治疗绝经前复发转移乳癌。

2前列腺癌

绝大多数前列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和增殖。雄激素水平下降，癌变的前列腺上皮细胞则调亡。内分泌治疗用于晚期前列腺癌一线治疗，能明显延长肿瘤患者无病生存期及总生存期，减轻患者症状，总有效率达80%[13]。

1）雌激素治疗，通过下丘脑水平反馈调节，抑制垂体促性腺激素分泌，使LH-RH和LH产生降低。3mgpoqd，2周后可使症状缓解，转移灶缩小，有效率和睾丸切除相同。副作用大，如水肿、充血性心力衰竭、静脉炎、肺栓塞、男性乳房发育。2）促性腺激素释放激素类似物促进剂GnRH，GnRH作用于腺垂体，使之分泌黄体生成素LH和促卵泡素FSH。LH作用于睾丸间质，使之分泌睾酮。FSH作用于睾丸支持细胞，产生雄激素结合蛋白。LH释放量增加15～20倍，促成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，致使血清睾酮降至去势水平，作用持续较久。本品可是血清睾酮暂时上升，使少数病情短期恶化，4周后睾酮恢复至原有水平并逐渐下降至去势水平。常用的有醋酸亮丙瑞林（利普安）、醋酸戈舍瑞林（雷诺德）[14]。3）抗雄激素类药物，与内源性雄激素在靶器官上竞争受体结合，在胞质内与双氢睾酮受体结合，抑制双氢睾酮进入细胞核，从而阻断雄激素对癌细胞的作用。药物分为类固醇（甲地黄体酮、甲黄体酮）和非类固醇（氟硝基丁酰胺、比卡鲁胺）。去势联合抗雄药可使雄激素阻断更完全，疗效更好，比如双德治疗（诺雷得+康士德）[15]。4）肾上腺酶合成抑制剂，氨鲁米特（AC）可抑制肾上腺皮质生成雄激素、糖皮质激素和醛固酮，类似于肾上腺切除。适用于治疗睾丸切除及雌激素治疗无效或复发的患者。250mg，口服，3～4次/日。同时服用氢化可的松20 mg～40mg。与雌激素合用可提高疗效。

3子宫内膜癌

雌激素依赖型子宫内膜癌（I型）的发病可能与无孕激素拮抗的雌激素长期作用下，发生子宫内膜增生，继而癌变有关，85%～90%的子宫内膜癌患者属于此型[16]。目前尚无公认的孕激素治疗方案，一般主张单独应用大剂量孕激素。长期大量的孕激素使用，可以促使增生和癌变的子宫内膜发生逆转而分化成熟，从而达到治疗的目的[17]，而雌激素拮抗剂、雌激素受体调节剂以及促性腺激素释放激素类似物等则可通过抑制雌激素分泌、减少或阻断雌激素受体作用等机制抑制子宫内膜异常增生，在子宫内膜癌内分泌治疗中起着重要的辅助作用。孕激素类药物常见的副反应有轻度水钠潴留和消化道反应，其他可有高血压、痤疮、乳腺痛等。

1）单药孕激素治疗，如醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、17-羟已酸孕酮和18-甲基炔诺酮等，一般认为应用时间不应少于1～2年。大剂量孕激素在病理标本免疫组化孕激素受体阳性者中效果较好，对保留生育功能者有效率可达80%[18]，对治疗晚期或复发患者总反应率为15%～25%。2）孕激素联合他莫西芬，长期大剂量孕激素作用后，子宫内膜及重量组织孕激素受体往往有不同程度表达减少，以致影响孕激素治疗的临床疗效，可加用三苯氧胺（tamoxifen)，提高治疗效果。3）促性腺激素释放激素类似物，可选用戈舍瑞林或亮丙瑞林，可单独应用，也可作为高校孕激素的辅助治疗药物。

4卵巢癌

在卵巢癌发病的各大因素中，内分泌被视为卵巢癌的最重要因素。妊娠及服用避孕药对卵巢癌有保护作用，雌激素替代治疗使卵巢癌的发病危险性增加，所以卵巢癌的发生与性腺内分泌失调有着密切关系。近年来，对卵巢癌患者雌孕激素受体研究的不断深入，有选择性地对性激素受体阳性患者使用抗雌激素类及孕激素类药物治疗和控制卵巢癌等肿瘤，能取得较好的效果[19]。目前常用的药物有以下几种：1)抗雌激素类药物：主要有他莫西芬，可与雌激素竞争受体，从而发挥抗雌激素作用；可诱导肿瘤细胞产生孕激素受体，从而提高孕激素的治疗效果；还可与卡铂及5一氟尿嘧啶（5-Fu）等化疗药物联合应用。2)孕激素类药物：主要有安宫黄体酮，是最早用于卵巢癌的孕激素类药物，具有强大的抗雌激素作用，能抑制雌激素的促癌作用。与他莫西芬联合应用可增加疗效。3）芳香化酶抑制剂：卵巢癌术后应用来曲唑内分泌治疗可以延长PFS，患者耐受良好，毒副作用小，临床获益明显[20]。4）促性腺激素释放激素类似物：促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)除了通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴间接抑制卵巢癌的发生发展外,还通过癌细胞上GnRH受体介导,直接抑制癌细胞的增殖、诱导凋亡等，是治疗顽固性及晚期卵巢癌的有效措施[21]。5)其他类药物：达那唑因其具有抑制下丘脑—垂体减少促性腺激素的释放，从而减少雌激素的产生。

5宫颈癌

尽管宫颈管内上皮有雌、孕激素受体并且受女性内分泌激素的影响而变化，目前较多研究认为宫颈鳞癌的发生和性激素无关；而宫颈腺癌类似子宫内膜癌，与性激素具有相关性。目前宫颈癌的患者逐渐年轻化，并因为晚期手术治疗或放疗导致绝经，同时随着治疗方式的改进，生存时间也明显延长。雌激素缺乏所造成的潮热、出汗、失眠、泌尿生殖系统萎缩等症状，严重地影响了患者的生存质量。性激素治疗(Hormone therapy HT)可以减轻早期更年期综合征，减少副作用的发生。在临床工作中，应向患者充分交代HT使用的利弊，征得患者的同意，对宫颈鳞癌患者无HT其他禁忌时可以应用HT;而宫颈腺癌患者则应该谨慎，原则上应与子宫内膜癌相同[22]。

6睾丸癌、肾癌

近年来的研究结果提示正常肾和睾丸癌组织中含有雄激素和孕激素受体，经过对黄体酮和睾丸酮抑制肿瘤生长的实验观察，激素开始在睾丸癌治疗中的应用。激素对晚期睾丸癌患者减轻症状和延长生存期方面确有较好的疗效，这可能与激素受体有关。常用的激素有：1)安宫黄体酮。2)羟基孕酮。3)丙酸睾丸酮。4)强的松龙。激素疗法不良反应少，首选药物是安宫黄体酮[23]。

7甲状腺癌

甲状腺癌术后的患者由于手术切除了大部分或全部的甲状腺，多数会发生甲状腺功能减低，需要甲状腺激素制剂的替代治疗或抑制性治疗。甲状腺素可抑制脑垂体前叶促甲状腺激素TSH的分泌，从而对甲状腺组织的增生及癌组织的生长起到抑制作用。术后口服甲状腺激素对预防复发和治疗晚期甲状腺癌有一定作用。研究表明长期T4抑制性治疗可以明显改善病人的预后，是治疗甲状腺分化型癌的标准方法。临床上通过测定血清TSH水平来调整甲状腺激素补充的剂量[24]。

8黑色素瘤

黑色素瘤（MM）是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是一类起源于神经嵴的黑色素细胞恶性肿瘤。曾有体外研究表明，恶性黑色素瘤细胞表达雌激素受体[25]。三苯氧胺是雌激素受体阻滞剂，可通过诱发凋亡以及对新生血管的抑制控制肿瘤生长。三苯氧胺可以单药，更多的是联合化疗或生化治疗用于转移性黑色素瘤。

9血液系统疾病

激素尤其是皮质类固醇激素在血液系统疾病中应用广泛，很多化疗方案中都有它的存在，如恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等。

目前，随着人们对肿瘤生物学行为认识的不断深入，肿瘤的治疗方法由单纯的手术治疗演变为综合治疗，内分泌治疗在肿瘤的综合治疗中占有重要地位,尤其是对激素依赖性肿瘤,内分泌治疗的效果有时要优于化疗和放疗。充分了解肿瘤细胞的生物学特性，合理的应用内分泌治疗，不仅在抗肿瘤治疗中起到消灭肿瘤细胞的作用，而且能减轻其他抗肿瘤治疗引起的毒副作用，改善临床症状，起到提高生活质量的目的。

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R730.5

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：1008-4118（2013）03-0087-02

10.3969/j.issn.1008-4118.2013.03.40

2013-08-15