合成维生素E的研究进展

王国庆，吕惠生，闫 莉，孙艳朋

(天津大学石油化工技术开发中心，天津300072)

维生素E(VE)是人们最早发现的维生素之一，自1922年美国的Evans等人首次发现以来，其生产与应用一直是维生素领域的研究热点。VE是一种人体必需的脂溶性维生素，人体不能自行合成，必须从外界摄取［1］。VE是国际市场上产销量极大的药品兼营养保健品，与维生素C(VC)和维生素A(VA)一起并称为维生素系列的三大支柱产品［2］。此外，VE作为一种高效的抗氧化剂，在食品、化妆品、饲料等领域有着广泛的用途。维生素E分为天然VE和合成VE两种。天然 VE包括四种生育酚(α，β，γ，δ)和四种生育三烯酚(α，β，γ，δ)共8种类似物;合成 VE指的是α-生育酚，存在8种旋光异构体，每种异构体占12.5%［3-4］。天然VE来源于植物，生物活性较高，但产量低，价格高，远不能满足市场需求。而合成VE可大批量进行生产，产品结构易于调控，价格低。目前人们获得VE的80%来自于合成产品，天然VE只占20%左右［5］。鉴于VE产品广泛的应用价值和广阔的市场前景，而合成VE又是人们获得VE产品的主要来源，因此，对合成VE传统工艺进行改进研究具有重要意义。本文对近年来合成VE的研究成果进行了归纳总结，首先简要阐述了合成VE两种原料三甲基氢醌(TMHQ)及异植物醇(IP)的制备方法，之后着重介绍了合成VE的催化体系与溶剂体系，并对存在的问题及发展前景进行了评述，以期为合成VE的进一步研究提供思路。

1 合成维生素E原料的制备方法

传统工业上合成VE均采用TMHQ与IP为原料，通过烷基化-缩合反应得到。合成VE的生产很大程度上依赖TMHQ与IP的生产，这两种原料的制备技术和生产成本直接影响着VE产品的质量和成本。合成 VE的主要工艺路线图如图1所示［6，12］。

图1 合成VE的主要工艺路线图Fig.1 Technical process for the synthesis of vitamin E

1.1 TMHQ的制备方法

TMHQ是一种白色针状结晶，难溶于水，易溶于醇酮等有机溶剂。根据原料的不同，工业上生产TMHQ的工艺主要有偏三甲苯法、2，3，6-三甲基苯酚(TMP)法等［6］。

偏三甲苯法发展较早，偏三甲苯主要经磺化、硝化、加氢、水解氧化转化为 2，3，5-三甲基苯醌(TMBQ)，之后再加氢还原转化为TMHQ，虽然此工艺原料价格较低，但反应过程步骤多，中间体很难分离，产物收率相对较低，生产过程中产生大量含酚废水，目前该工艺已很少被企业采用。近年来，偏三甲苯直接氧化制备TMHQ的方法研究较多，偏三甲苯在氧化剂H2O2或过氧乙酸以及催化剂的作用下被氧化TMBQ，再经加氢还原转化为TMHQ。直接氧化法工艺路线短，设备简单，环境污染小，符合绿色化工要求。Carril［7-8］等以 CH3ReO3为催化剂，以 H2O2为氧化剂，在几种不同的两亲性溶剂中直接氧化偏三甲苯制备TMBQ，选择性最高达80%。

以TMP为原料，氧化得到TMBQ，再经还原制得TMHQ，此工艺技术含量高，污染小，副反应少，易于工业化，是目前工业上广泛采用的生产工艺。我国合成VE技术水平最高的企业浙江新昌制药厂和浙江新和成化工有限公司均采用的是该生产工艺。多年来，该工艺得到了广泛的研究，工艺中氧化过程为反应的关键步骤，研究重点集中在了反应溶剂和催化剂的改进上。传统溶剂多为甲苯和醚等挥发性有机溶剂，Guan等［9］采用离子液体新型溶剂有效解决了传统溶剂易燃和易挥发等问题。传统催化剂为CuCl2为主的催化体系，虽然反应活性好，选择性高，但催化剂用量大，分离回收困难，产生大量含铜废水，严重污染环境，对此，Möller等［10］以价廉易得的FeCl3·6H2O、吡啶-2，6-二甲酸、苄胺衍生物为催化体系，在温和反应条件下(室温、乙醇作溶剂)采用H2O2氧化TMP，转化率达99%以上，产物收率和选择性分别达79%、79%;此外，Zhou等［11］还采用沸石类介孔分子筛催化TMP氧化反应，他们用水热结晶法制备了新型复合介孔分子筛催化剂e-Ti-TUD-1，TMP转化率在99%以上。

1.2 IP的制备方法

IP是一种无色油状液体，不溶于水，易溶于醇酮等有机溶剂，它是合成VE的侧链，根据制备过程中重要中间体的不同，工业上生产IP的工艺可分为假紫罗兰酮工艺和芳樟醇工艺。假紫罗兰酮工艺可采用山苍子油为原料，是制备IP较经典的方法，但由于受天然原料山苍子油资源的限制，生产规模较小，不能满足市场需求，近年来该方法已很少被企业采用。芳樟醇工艺是目前世界上绝大多数IP生产装置采用的工艺，该工艺根据原料的不同又可分为罗氏法、异丁烯-甲醛法、异戊二烯-格氏试剂法、松节油法等［12］。罗氏法以乙炔、丙酮为原料，异丁烯-甲醛法以甲醛、异丁烯、丙酮为原料，异戊二烯-格氏试剂法以异戊二烯为原料，松节油法以天然松节油为原料，分别经过一定的反应步骤合成关键中间体芳樟醇，再由芳樟醇合成IP。目前我国浙江新昌制药厂从石油产品生产芳樟醇，再采用罗氏法生产IP，浙江新和成化工有限公司采用丙酮、乙炔为起始原料生产芳樟醇，然后采用罗氏法生产IP。

我国IP研究与生产近年来取得了较大突破。上海三维制药厂取得了以天然芳樟醇合成IP的科技成果，他们开发的合成工艺，产品总收率达57%左右，IP含量超过93%。IP合成的芳樟醇工艺路线与假紫罗兰酮路线相比，具有成本低、质量好等优点［13］。

2 合成维生素E的催化体系

寻找清洁高效的催化体系是合成VE研究的重要任务。以TMHQ和IP为原料合成VE是酸催化的烷基化-缩合反应，近年来，人们研究了各种催化剂对合成VE反应的催化效果，取得了令人满意的研究成果。在此，将合成VE反应的催化剂大体分为金属氯化物(氟化物)催化剂、氟磺酸类催化剂、阳离子交换树脂催化剂和离子液体催化剂。

2.1 金属氯化物(氟化物)催化剂

合成 VE传统的催化剂为 ZnCl2/HCl，AlCl3，FeCl2/Fe/HCl等金属氯化物催化剂，这些催化剂也是工业生产中采用的催化剂。传统金属氯化物催化剂价廉易得，反应条件温和，但同时存在着催化剂用量高且难于回收、产品产率和选择性低、产物分离纯化困难、容易腐蚀设备、产生的废液严重污染环境等问题，不符合当今绿色化学的发展方向，应用前景非常有限，急需研究人员寻找清洁高效的催化剂来替代这些传统催化剂。

针对ZnCl2/HCl液体酸催化剂腐蚀设备、污染环境等缺点，Gömöry 等［14］将 ZnCl2浸渍在硅铝酸盐白土(Rudex)和蒙脱土(KSF)上，制成了负载型固体酸催化剂，应用于VE合成反应，并与ZnCl2液体酸单独催化时进行比较，发现采用ZnCl2浸渍的固体酸作催化剂时，VE收率与ZnCl2催化时相当，Rudex/ZnCl2、KSF/ZnCl2、ZnCl2催化反应时 VE收率分别达到了85%、83.9%和83.8%，因此可采用ZnCl2浸渍的硅铝酸盐白土或蒙脱土催化合成VE，以减少ZnCl2的用量，降低对环境的污染，同时催化剂能够重复回收利用。

纳米催化剂由于比表面积大，反应物能与活性中心充分接触而具有良好的催化性能。Coman等［15-16］制备了一种部分羟甲基化的纳米金属氟化物催化剂AlF3，并且证明了其能够成功催化VE合成过程。用50%的HF溶液处理制备的AlF3-50催化效果最好，VE收率 ＞99.9%。Candu等［17］也采用同样的方法制备了部分羟甲基化的MgF2和AlF3催化剂并应用于合成VE中，AlF3的催化性能优于MgF2，反应完成后催化剂经过滤回收重复使用3次活性没有损失，并且在使用过程中不会水解，催化性能稳定。从目前来看，部分羟甲基化的纳米金属氟化物催化剂制备成本较高，但其在合成VE反应中能表现出非常突出的催化性能，因此，将这种催化剂应用于合成VE过程是非常有潜力的。

2.2 氟磺酸类催化剂

氟磺酸类催化剂是一类含有全氟烷基磺酰基或全氟苯基磺酰基的酸催化剂，能高效催化碳碳键生成反应，反应条件温和，催化剂用量少，可重复使用。Ishihara 等［18-19］将氟磺酸类催化剂 C6F5CHTf2、CF3(CF2)8CH2OC6F4CHTf2、CF3(CF2)12CH2OC6F4CHTf2应用于合成 VE过程中，发现 VE选择性非常好。Hasegawa 等［20］以 CF3(CF2)12CH2OC6F4CHTf2为催化剂，VE选择性达到98.2%。此外，他们还以聚苯乙烯键合的C6F5CHTf2为催化剂，VE收率和选择性分别为82%和96.5%，使用后的催化剂经过滤干燥再次循环使用，收率和选择性仍能分别达到83%和96.0%，催化剂活性没有下降。

Bonrath等［21］将氟磺酸亚胺(如 HNTf2)催化剂成功应用于VE合成过程中，催化效果最好的催化剂使VE收率达到了94.5%。Hasegawa等［20］对比了一系列氟磺酸类 B 酸(C6F5CHTf2、HNTf2、HOTf)及氟磺酸类 L 酸(Me3Si［C6F5CTf2］、Me3SiNTf2、Me3SiOTf)催化VE合成反应的效果，收率依次为95%、95%、92%、97%、94%、79%，选择性依次为 90.0%、90.8%、89%、99.2%、92.5%、85.9%，由上述结果可以看出，氟磺酸类L酸催化剂的催化性能优于B酸，L酸的阴离子为 C6F5C-Tf2、-CTf3时比阴离子为-NTf2、-OTf时的催化性能好，氟磺酸类L酸催化剂是性能优异的合成VE催化剂。

金属元素氟磺酸盐化合物同样能催化VE合成过程，Bonrath等［22］制备了不同稀土金属元素氟磺酸化合物 Bi(OTf)3，Ga(OTf)3，Tm(OTf)3和 Hf(OTf)4，催化合成VE的收率在91%～94%之间，选择性在96%～98%之间，反应选择性高，副产物含量低。Coman等［23］制备了分子筛负载的氟磺酸盐固体酸催化剂SnTf-MCM-41和SnTf-UVM-7，催化合成VE的转化率和选择性分别为98%和94%，反应后催化剂过滤分离，循环使用4次，催化活性仍然较高，转化率和选择性仍可达80%和86%。在合成VE反应中，虽然氟磺酸类催化剂催化反应的收率和选择性都很高，但目前还没有应用于工业合成VE过程中，随着研究的进一步深入及催化剂价格的下降，氟磺酸类催化剂的应用前景还是非常广阔的。

2.3 阳离子交换树脂催化剂

强酸性阳离子交换树脂在水解、酯化、醚化、缩合及芳烃烷基化等反应中具有优异的催化性能。应用最为广泛的是聚苯乙烯型树脂Amberlyst 15及全氟磺酸树脂 Nafion。Schager等［24］分别将 Amberlyst 15、Nafion NR50用于合成VE中，在极性非质子溶剂碳酸丙烯酯中得到了最高收率，分别为90%和92.3%，该过程对环境无污染、反应条件温和、VE收率及选择性高、催化剂易于回收利用。Nafion NR50催化合成 VE的性能优于 Amberlyst 15，但 Nafion NR50比表面积非常低(0.02m2/g)，大部分酸性活性基团不能充分与反应物接触，因此不能充分发挥催化活性。Harmer等［25］发现将Nafion树脂纳米颗粒复合在多孔的SiO2网格中，制备成Nafion/SiO2纳米复合材料，能够显著增加强酸活性位的暴露程度，提高Nafion树脂的催化性能。Wang等［26］在 Nafion溶液中采用四乙氧基硅烷原位水解的方法制备了不同Nafion含量的Nafion/SiO2纳米复合催化剂，当Nafion含量为5%时，催化剂比表面积达到415m2/g，其催化合成VE时，转换频率是Nafion NR50的10倍左右，收率达98.4%。

2.4 离子液体催化剂

随着人们研究的深入，离子液体催化剂也被引入到VE合成反应中。Cole等［27］首次合成了阳离子为烷基磺酸基功能化的离子液体催化剂。此后，Xing等［28］制备了阳离子为 N-丙烷基磺酸基吡啶(［PSPy］+)而阴离子分别为［HSO4］-、［H2PO4］-、［p-CH3(C6H4)SO3］-、［BF4］-的离子液体催化剂，催化合成VE反应，结果表明，四种催化剂中［PSPy］［BF4］催化效果最好，在碳酸丙烯酯/庚烷溶剂中VE最高收率达到94.3%。由此可见，磺酸基功能化离子液体是一种适用于VE合成反应的催化剂，其在反应中不易挥发、对反应容器无腐蚀、反应过程中不易流失、对许多无机和有机物具有较好的溶解能力且具有反应介质和催化剂的双重功能。但离子液体作为一种新兴的催化剂，合成步骤复杂，价格昂贵。因此，寻找简易廉价的离子液体催化剂将是合成VE研究的又一个重要的方向。

3 合成维生素E的溶剂体系

化学工业中许多反应是在有机溶剂中进行的，有机溶剂存在毒性大、易挥发、难回收、污染环境等缺点。在环保意识日益增强的今天，迫切需要人们寻找环境友好的反应介质。近年来，有研究者尝试将超临界CO2及离子液体溶剂体系应用于合成VE中，为反应工艺的改进提供了有益的研究思路。

3.1 超临界CO2溶剂体系

超临界CO2具有不易燃、价格低廉、无毒无害、溶解性好、传质速率高、物性易于调变、易与反应体系分离等优点，在替代传统有机溶剂方面引起了研究者的广泛关注。

Wang等［29］在超临界CO2中进行了合成VE的间歇反应，反应速率快，VE收率高，且反应结束后CO2易与反应体系分离。Kokubo等［30］也采用超临界CO2为溶剂，对比了合成VE的间歇过程和连续过程，间歇反应中，VE选择性可达97%，但收率不理想;连续反应中，在获得高选择性的同时，VE收率得到了改善，优化工艺条件下，选择性为96%，收率达80%。在超临界CO2溶剂中合成VE，通过改变超临界CO2的压力，从而影响反应混合物的相行为和极性，能够实现对反应选择性和反应过程的有效调控。但由于超临界CO2对TMHQ溶解性不高以及超临界反应需要高压条件，其应用前景受到了限制。

3.2 超临界CO2/离子液体两相体系

离子液体与CO2的极性和挥发性是两个极端，二者相互补充，能形成一个功能独特的体系。Blanchard等［31］报道了超临界 CO2在一些离子液体中溶解性好，溶解的超临界CO2仍以独立相存在，而离子液体却不溶于超临界CO2。将超临界CO2/离子液体两相体系引入到催化反应中，超临界CO2能将产物从离子液体中萃取出来，同时二者不发生相互污染。

Xing等［32］在超临界CO2中以磺酸功能化的离子液体［PSPy］［BF4］为催化剂，连续催化TMHQ与IP合成VE，在100℃，CO2压力20MPa时，获得了高达90.4%的VE产率，并采用超临界CO2萃取的方法成功实现了产物与离子液体的分离。利用超临界CO2/离子液体两相体系连续合成VE是一条新颖的研究路线，值得进一步探讨。

4 展望

近年来，国际国内市场对VE产品的需求迅速增长，合成VE占市场总量的80%，大力发展合成VE对满足日益增长的VE需求具有重要意义。研究人员通过对合成VE催化体系和溶剂体系进行改进，提高了产品纯度，使其能应用于保健品、化妆品及药品等高附加值产品中。但是，纳米金属氟化物催化剂、氟磺酸类催化剂、Nafion树脂、离子液体催化剂高昂的价格以及超临界CO2所需要的高压反应条件，限制了其在工业生产中的大规模应用。随着催化剂制备技术及高压设备制造技术的进步和突破，新型催化体系及溶剂体系在合成VE中的综合优势会不断凸显出来，未来将会在工业生产中广泛应用。

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