血液透析患者神经系统的并发症

杨 柳 综述 龚德华 审校

维持性血液透析(MHD)的终末期肾病(ESRD)患者可能存在多系统并发症。其中神经系统并发症较为常见，且易为临床忽视。神经系统并发症包括透析相关及透析以外因素(如尿毒症毒素蓄积)所致或其他并发症引起继发性神经系统损害。神经系统病变可能累及中枢神经系统、周围神经系统、自主神经及肌肉(表1)［1］，临床常见表现包括尿毒症脑病、脑卒中、睡眠障碍、失衡综合征、多发神经病、腕管综合征、瘙痒和肌病等。本文将有关此类疾病的临床表现、发病机制、诊断及治疗的最新认识进行简述。

非透析相关的神经系统并发症

尿毒症脑病 尿毒症脑病常见于ESRD尿毒症毒素水平很高而未开始透析者，男女发病率相近，临床表现乏力、淡漠、情绪多变、睡眠障碍、健忘、神经内分泌失调、知觉异常、认知障碍、情绪激动、精神错乱、谵妄、幻觉、扑翼样震颤、多灶性肌阵挛、手足抽搐、惊厥及昏迷等。目前认为发病机制可能与尿毒症毒素，特别是胍基复合物、硫酸吲哚酚、硫酸甲酚、糖基化终末产物及甲状旁腺素等高水平蓄积，伴其他因素(如维生素B1缺乏、低血压、水电解质失衡及药物中毒等)诱发症状出现。其中硫酸吲哚酚是一种重要的致病毒素，它与白蛋白紧密结合，其清除率随肾小球滤过率下降而降低，透析无法将之有效清除［2］。通常情况下硫酸吲哚酚通过位于血脑屏障的有机阴离子转运子3向外转运，而肌酐则通过位于血脑脊液屏障的有机阳离子转运子3向外转运，肾功能减退时毒素蓄积，同时转运子功能也受到抑制，导致脑组织毒素水平进一步升高［3］。神经毒性产物积聚、激素水平失衡及兴奋性与抑制性神经递质失衡均为脑病危险因素，脑组织钙含量异常可引起脑功能障碍。动物实验发现肾功能不全大鼠脑部神经元Fos及Fra-2持续活化［4］，且尿毒症脑病可能与线粒体呼吸链受抑制有关［5］，具体机制有待探讨。病初脑电图可正常，逐渐表现出θ波及δ波增加，伴不规则、低电压慢波，前叶三相波高尖且双侧同步爆发急慢融合波［6］。脑电图的特异性表现为后α主波减慢引起不规则低电幅及θ波爆发。脑组织病理改变包括脑膜纤维化、胶质细胞改变、脑水肿、血管退变、局灶或弥漫神经元退变等。尿毒症脑病通常根据临床及患者接受充分透析后症状改善来诊断，影像学检查通常为非特异性脑萎缩、脑室扩大。如需排除其他中枢系统损害，可行脑脊液检查(常表现轻度细胞数及蛋白增加)。ESRD患者出现中枢神经系统症状常为开始透析的指征，多数症状在开始透析数天至数周内改善。如症状改善不明显或出现反复可考虑增加透析充分性。

表1 血液透析患者主要神经系统并发症［1］

脑卒中 脑卒中在HD患者群体中发病率及死亡率极高，其发生主要与ESRD相关的一系列并发症相关，如甲状旁腺功能亢进、高血压、高血脂、尿毒症毒素、水电解质失衡及免疫功能异常等因素导致的动脉粥样硬化、血管钙化、血小板功能和凝血功能障碍及肝素的使用［7］。

可逆性后部白质脑病 临床表现头痛、恶心、呕吐、视觉障碍、局灶性神经缺陷及惊厥等，影像学改变以脑皮层下水肿为特征，主要累及基底节、脑干和脑叶白质。目前发病机制不清，通常认为可能是血压骤然升高、药物、尿毒症毒素及水电解质失衡等因素导致血管源性脑水肿［8］。控制血压可使症状完全消失［1］，但如果皮层下水肿持续时间过长，亦可导致不可逆性神经损害。

睡眠障碍 睡眠障碍是最常见的神经系统并发症之一，可见于80%HD患者。常表现失眠(69%)、睡眠呼吸暂停(24%)、不宁腿综合征(18%)、日间睡眠时间延长(12%)，亦可见周期性肢体运动、噩梦、梦游、昏睡病等［9］。每周出现三次以上入睡困难或早醒为失眠。睡眠呼吸暂停是上呼吸道完全或部分阻塞、呼吸中枢障碍导致间断气流中断。年龄、吸烟、饮酒、抑郁、应激、尿毒症毒素、贫血、代谢异常等均为危险因素［10］。确诊依赖临床表现和多导睡眠图，对高危患者应进行问卷调查及神经生理检查。苯二氮卓类药、左旋多巴、多巴胺受体激动剂等均无明确疗效［9］，肾移植仅部分缓解症状［11］。Esposito等［12］进行前瞻性研究发现半数严重甲状旁腺功能亢进的MHD患者切除甲状旁腺后睡眠质量明显提高。

运动障碍 尿毒症患者运动障碍也属常见并发症，为神经系统病变和(或)肌肉本身病变所致。神经系统病变所致运动障碍可能与尿毒症毒素、药物、脑血管疾病、颅内新生物或感染、水电解质失衡、低位脑干和网状系统缺血有关，临床表现肌阵挛、抽搐-惊厥综合征(包括扑翼样震颤及肌阵挛、肌肉颤动、肌束震颤和癫痫)，硫胺素缺乏、低灌注、基底节缺氧、尿毒症毒素和糖尿病等因素导致的舞蹈病、面具脸、构音障碍、运动徐缓、僵直、碎屑步态、屈曲体位、肌肉震颤、肌阵挛等。影像学检查可呈非特异性改变，如CT显示双侧基底节区密度减低，核磁共振(MRI)呈T1低信号、T2高信号改变，弥散相示基底节区和枕叶皮质糖代谢明显下降，胶质细胞增生、水肿与代谢障碍相符。纠正诱因、充分透析可缓解急性症状、逆转影像学改变［13，14］。CKD 患者随肾小球滤过率(GFR)下降而表现出肌病，GFR＜25 ml/(min·1.73m2)时较常见，MHD患者患病率约50%［15］。特征性表现乏力、近端肌无力、肌肉萎缩、耐力下降、活动受限，有时可累及心脏出现心肌病［16］。部分MHD患者尤其合并严重继发性甲状旁腺功能亢进者肌肉活检示Ⅱ型纤维明显萎缩［17］。可能的致病因素包括毒素蓄积、维生素D代谢异常、甲状旁腺激素水平升高、胰岛素抵抗、肉碱缺乏、低蛋白血症、贫血和线粒体氧化功能障碍等，高镁血症、低/高钙血症、低/高钾血症等电解质紊乱则可导致急性肌病。动物实验证实，尿毒症毒素可迅速诱发肌无力，而透析清除毒素后症状明显缓解［18］。快缩型(Ⅰ型)肌纤维更易发生尿毒症肌病，临床常规检查如血清肌酶水平和肌电图通常正常。推荐使用高通量血液透析膜、进行有氧运动、防治继发性甲状旁腺功能亢进、调整饮食、使用红细胞生成素纠正贫血等治疗肌病。左旋肉碱的作用尚未得以确认，肾移植则能够在数月内部分缓解症状［19］。

多神经病 多神经病指外周神经多发病变，在ESRD患者中发病率达60%～100%，男性多见［5］。GFR＜6 ml/(min·1.73m2)者可有深反射亢进、振动觉减弱、肌肉萎缩、痛性痉挛、感觉异常、温度觉障碍、热敏感或痛觉迟钝等［20］，若自主神经受累可出现体位性低血压、心率变异性下降、汗腺分泌障碍、多汗、腹泻、便秘、排便失禁或性欲减退等症状。病理改变以神经脱髓鞘、轴突退变、神经元胞体溶解为特征，呈典型对称性轴突病变，远端为著，下肢重于上肢。神经肌电图典型表现为腓神经波幅及传导速度下降，胫神经F波潜伏及H反射，其余感觉及运动神经传导速度延长［15］。代谢异常导致的肾功能减退可引起急性类吉兰-巴雷综合征样表现。ESRD患者需鉴别移植物抗宿主病、系统性血管炎和糖尿病所致神经病变。补充红细胞生成素和B族维生素可营养神经，服三环类抗抑郁药和抗惊厥药能够缓解疼痛。充分透析有助加快神经传导，轴突尚未消失的患者接受肾移植后感觉及运动功能将有所恢复。

瘙痒 瘙痒在ESRD中发病率达42%，被视为神经病变的特殊形式，显著影响患者的情绪和睡眠［21］，可能与尿毒症毒素、皮肤干燥、钙磷代谢异常和过敏有关。目前认为病因包括皮肤异常、免疫炎症反应、内源性鸦片类物质活化及神经纤维病变导致触觉过敏(表皮神经末梢广泛分布，而P物质作为神经递质可能对其发病起一定作用［17］)。环孢素可缓解尿毒症瘙痒的现象表明本病与免疫反应有关［22］。皮肤湿化、紫外线照射、多巴喷丁或阿片类受体激动剂、选择生物相容性好的透析膜及治疗矿物质骨代谢异常可不同程度改善症状［23］。一项随机双盲临床试验研究发现服用辣椒辣素能够减轻瘙痒［24］，机制有待探讨。

其他 不宁腿综合征指ESRD患者双下肢颤动、刺痛、瘙痒及深感觉异常，静息或夜间加重，多有睡眠障碍，其发病率为20%～40%。可能与遗传、贫血、铁缺乏、氧化应激等有关。氯硝西泮、多巴胺激动剂、可乐定、阿片、抗惊厥药物及非麦角类多巴胺激动剂普拉克索有一定疗效［25，26］。Sagheb 等［27］发现单用维生素C、维生素E或两者联合抗氧化应激可有效缓解症状。严重甲状旁腺功能亢进、无动力性骨病易引发病理性骨折。严重甲状旁腺功能亢进者可合并Sagliker综合征(一种少见的严重神经系统症候群)，表现头面骨异常伴头痛、多神经病、颅神经病、乏力和心理障碍等［8］。甲状旁腺激素完全或部分缺失引发的骨重建不良称为无动力性骨病，在HD患者中发病率达21%，与甲状旁腺切除术、糖尿病、长期服激素等因素有关。骨低转化导致的血管壁钙磷沉积可造成骨折、骨病、血管钙化甚至脊髓受累(椎骨塌陷继发神经功能障碍)［28］。β2微球蛋白是分子量为11 800 kD的多肽，通过沉积于外周骨关节、胃肠道、心脏等组织器官导致淀粉样变性甚至严重海绵样变性。目前主要通过高流量透析、血液透析滤过、血液吸附等方式将其清除［29］。

透析相关的神经并发症

失衡综合征 失衡综合征指MHD患者在透析过程中出现不同程度脑水肿，因常在血生化指标改善时发生而命名为“失衡”。儿童和有神经系统基础疾病者相对多见，与血清尿素氮水平过高( ＞62.48 mmol/L)和严重代谢性酸中毒有关［30］，好发于透析开始后3～4h，持续8～24h甚至更久。目前认为，尿素等小分子物质被透析过快清除后，脑膜尿素通透性增加，大量毒素进入脑组织造成局部渗透压升高、脑水肿。体内水分子和尿素分别通过水通道和尿素转运体经浆膜转移实现平衡分布。试验表明尿毒症大鼠脑组织水通道4及水通道9和尿素转运体1明显减少，提示ESRD脑组织水通道及尿素转运体分布失衡［31］。此外，透析后中枢神经系统一过性代谢性酸中毒，脑组织释放的钾、钠离子升高渗透压导致脑水肿。Trinh-Trang-Tan等［32］提出血流量过快时脑内渗透活性物质提高渗透梯度导致脑水肿。临床表现乏力、头痛、视物模糊、恶心、肌阵挛、意识障碍、惊厥、癫痫、甚至昏迷，多具自限性，数小时后可缓解，但高度脑水肿则有生命危险。诱导透析、使用甘露醇或高钠透析液提高血浆渗透压可对症支持治疗［30］。

其他类型脑病 国际头痛分级将透析相关性头痛定义为透析患者至少3次急性发作且透析过程中至少一半时间存在头痛，症状于每次透析后持续72h，和(或)肾移植后消失［33］。发病率约5%，常在开始透析后第3个小时发生，多不超过4h，表现为双侧轻微搏动性头痛。可能与透析前后尿素氮水平及透析期间低血压有关。Veljancic等［34］发现调整透析液温度及控制血容量能够明显减少透析相关性头痛。透析后痴呆多见于长期透析(尤其透析龄＞3年)且透析用水铝含量过高者的亚急性致死性疾病。高龄、糖尿病、低蛋白血症、微量元素代谢异常与本病明显相关［35，36］。患者多有言语混乱、认知障碍、运动异常及人格改变。典型脑电图改变呈前叶高幅电波波速减慢，脑组织病理表现外层脑皮质海绵样变且铝含量明显升高，神经元数量减少、脂质沉积、神经纤维再生等。应用去铁敏降铝治疗及反渗处理透析用水使透析后痴呆发病率下降。快速纠正低钠血症引起细胞外液渗透压相对升高导致脑细胞继发性损伤称为脑桥中央脱髓鞘，幻觉、肌肉瘫痪、认知障碍、言语障碍和意识丧失等为常见症状，控制血钠升高速度不超过8～10 mmol/(L·d)可有效预防本病［37］。维生素 B1缺乏所致 Wernicke’s脑病表现眼肌萎缩、运动障碍和意识改变，早期补充维生素B1能改善病情［38］。

单神经病 目前认为单神经病与神经抗压性下降、β2微球蛋白相关淀粉样变性、局部缺血、钙质沉积等因素有关，临床多见腕管综合征、血管通路相关性神经病、缺血性视神经病变等。腕管综合征指正中神经在腕管内受挤压导致手掌侧、拇指、食指、中指及无名指腕侧皮肤烧灼样痛、感觉异常和大鱼际肌萎缩，或尺神经受累后小拇指及无名指尺侧皮肤感觉异常、手内肌和小鱼际肌萎缩。Tseng等［39］指出腕管综合征好发于女性及老年人，常合并尿毒症、类风湿关节炎、痛风、低血压、糖尿病、肢端肥大症、甲状旁腺功能减退及维生素B6缺乏症。使用高通量且生物相容性好的透析膜和β2微球蛋白吸附柱、净化透析用水可降低该病发病率。外科减压、局部注射类固醇激素、使用抗炎药物、三环类抗抑郁药或抗惊厥药、肾移植能缓解症状。动静脉瘘引起的单神经功能损害称作血管通路相关性神经病，是封闭动静脉瘘的紧急指征，可重建远端血管、最大化动脉血流。单一脑神经受累相对少见。

交感、副交感神经功能障碍 Fotbolcu等［40］提出心血管系统交感活性下降和左室收缩功能异常是透析相关低血压的主要诱因，亦有少汗或多汗、腹泻或便秘及皮肤瘙痒等症状［8］。

HD患者神经并发症的诊断及治疗

HD患者神经并发症多样且复杂，评估病情困难，漏诊、误诊率较高。全面体格检查，尤其生命体征及神经系统体征至关重要。需明确患者是否存在肝功能衰竭、中毒、感染和免疫紊乱等常见诱因。检测血尿素氮、钾、钙、钠、血红蛋白、甲状旁腺素、维生素B1水平及神经电生理检查对确诊有重要意义。如透析后痴呆有特异性脑电图改变；肌电图显示尿毒症周围神经病运动及感觉神经活性下降、反应速度减慢和传导速度延长；可逆性后部白质脑病以脑皮层下水肿为特征等。早期确诊有利于及时治疗和改善预后。纠正贫血、治疗继发性甲状旁腺功能亢进、营养支持等能有效改善神经系统症状；不同并发症又有各自治疗原则，如失衡综合征需诱导透析、高钠透析和使用渗透活性物质［31］；苯二氮卓类药能缓解惊厥、不宁腿综合征；苯巴比妥有助控制肌肉阵挛；B族维生素能改善多神经病变、Wernicke’s脑病；手术治疗可缓解血管通路相关性神经病及腕管综合征症状；肾移植能够部分逆转运动障碍、瘙痒及自主神经功能障碍等病情。总之，尽早积极治疗有利于改善远期预后。

小结：HD患者常合并多种神经系统并发症，易延误诊治，需严密随访以防治此类疾病。早期预防、适当治疗可缓解症状。应普及药物、心理治疗、个体化优化透析等有效的治疗方式。

1 Rizzo MA，Frediani F，Granata A，et al.Neurological complications of hemodialysis：state of the art.J Nephrol，2012，25(2)：170-182.

2 Niwa T.Update of uremic toxin research by mass spectrometry.Mass Spectrom Rev，2011，30(3)：510-521.

3 Hosoya K，Tachikawa M.Roles of organic anion cation transporters at the blood brain and blood cerebrospinal fluid barriers involving uremic toxins.Clin Exp Nephrol，2011，15(4)：478-485.

4 Heidland A，Sebekova K，Klassen A，et al.Mechanisms of acute uremic encephalopathy：early activation of Fos and Fra-2 gene products in different nuclei/areas of the rat brain.J Ren Nutr，2010，20(5 suppl)：S44-S50.

5 Barbosa PR，Cardoso MR，Daufenbach JF，et al.Inhibition of mitochondrial respiratory chain in the brain of rats after renal ischemia is prevented by N-acetylcysteine and deferoxamine.Metab Brain Dis，2010，25(2)：219-225.

6 Lacerda G，Krummel T，Hirsch E.Neurologic presentations of renal diseases.Neurol Clin，2010，28(1)：45-59.

7 Koren-Morag N，Goldbourt U，Tanne D，et al.Renal dysfunction and risk of ischemic stroke or TIA in patients with cardiovascular disease.Neurology，2006，67(2)：224-228.

8 Katano K，Kakuchi Y，Nakashima A，et al.Apparent diffusion coefficient map based on MRI is useful in diagnosing the brainstem variant of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome with uremia.Clin Exp Nephrol，2010，14(5)：479-482.

9 Merlino G，Piani A，Dolso P，et al.Sleep disorders in patients with end-stage renal disease undergoing dialysis therapy.Nephrol Dial Transplant，2006，21(1)：184-190.

10 Bastos JP，Sousa RB，Nepomuceno LA，et al.Sleep disturbances in patients on maintence hemodialysis：role of dialysis shift.Rev Assoc Med Bras，2007，53(6)：492-496.

11 Gusbeth-Tatomir P，Boisteanu D，Seica A，et al.Sleep disorders a systematic review of an emerging major clinical issue in renal patients.Int Urol Nephrol，2007，39(4)：1217-1226.

12 Esposito MG，Cesare CM，De Santo RM，et al.Parathyroidectomy improves the quality of sleep in maintenance hemodialysis patients with severe hyperparathyroidism.J Nephrol，2008，21(suppl 13)：S92-S96.

13 Li JY，Yong TY，Sebben R，et al.Bilateral basal ganglia lesions in patients with end-stage diabetic nephropathy.Nephrology(Carlton)，2008，13(1)：68-72.

14 Park JH，Kim HJ，Kim SM.Acute chorea with bilateral basal ganglia lesions in diabetic uremia.Can J Neurol Sci，2007，34(2)：248-250.

15 Campistol JM.Uremic myopathy.Kidney Int，2002，62(5)：1901-1913.

16 Patel RK，Mark PB，Halliday C，et al.Microvolt T-wave alternans in end-stage renal disease patients--associations with uremic cardiomyopathy.Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(3)：519-527.

17 Marquez D，Ramonda C，Lauxmann JE，et al.Uremic pruritus in hemodialysis patients treatment with desloratidine versus gabapentin.J Bras Nefrol，2012，34(2)：148-152.

18 Harrison AP，Nielsen AH，Eidemak I，et al.The uremic environment and muscle dysfunction in man and rat.Nephron Physiol，2006，103(1)：33-42.

19 Brouns R，Deyn PP.Neurological complications in renal failure：a review.Clin Neurol Neurosurg，2004，107(1)：1-16.

20 Krishnan AV，Kiernan MC.Uremic neuropathy：clinical features and new pathological insights.Muscle Nerve，2007，35(3)：273-290.

21 Mathur VS，Lindberg J，Germain M，et al.A longitudinal study of uremic pruritus in hemodialysis patients.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(8)：1410-1419.

22 Fusaro M，Munaretto G，Spinello M，et al.Regression of uraemic pruritus by cyclosporin treatment in a haemodialysis patient.Nephrol Dial Transplant.Nephrol Dial Transplant，2004，19(5)：1338-1339.

23 Kumagai H，Ebata T，Takamori K，et al.Efficacy and safety of a novel κ-agonist for managing intractable pruritus in dialysis patients.Am J Nephrol，2012，36(2)：175-183.

24 Makhlough A，Ala S，Hai-Heydari Z，et al.Topical capsaicin therapy for uremic pruritus in patients on hemodialysis.Iran J Kidney Dis，2010，4(2)：137-140.

25 de Oliveira MM，Conti CF，Valbuza JS，et al.The pharmacological treatment for uremic restless legs syndrome：evidence-based review.Mov Disord，2010，25(10)：1335-1342.

26 Ma JF，Wan Q，Hu XY，et al.Efficacy and safety of pramipexole in Chinese patients with restless legs syndrome：results from a multicenter，randomized，double-blind，placebo-centrolled trival.Sleep Med，2012，13(1)：58-63.

27 Sagheb MM，Dormanesh B，Fallahzadeh MK，et al.Efficacy of vitamins C，E，and their combination for treatment of restless legs syndrome in hemodialysis patients：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial.Sleep Med，2012，13(5)：542-545.

28 Frazão JM，Martins P.Adynamic bone disease clinical and therapeutic implications.Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18(4)：303-307.

29 Fujimori A.Beta-2-microglobulin as a uremic toxin the Japanese experience.Contrib Nephrol，2011，168：129-133.

30 Lopez-Almaraz E，Correa-Rotter R.Dialysis disequilibrium syndrome and other treatment complications of extreme uremia a rare occurrence yet not vanished.Hemodial Int，2008，12(3)：301-306.

31 Patel N，Dalal P，Panesar M.Dialysis disequilibrium syndrome：a narrative review.Semin Dial，2008，21(5)：493-498.

32 Trinh-Trang-Tan MM，Cartron JP，Bankir L.Molecular basis for the dialysisdisequilibrium syndrome：altered aquaporin and urea transporter expression in the brain.Nephrol Dial Transplant，2005，20(9)：1984-1988.

33 Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The international classification of headache disorders：2nd edition.Cephalalgia，2004，24(Suppl 1)：9-160.

34 Veljancic L，Popovic J，Radovic M，et al.Simultaneous blood temperature control and blood control reduces intradialytic symptoms.Int J Artif Organs，2011，34(4)：357-364.

35 Huang YC，Kuo YW，Lee TH，et al.Hypoalbuminemia and not hyperhomocysteinemia as a risk factor for dementia in hemodialysis patients.J Renal Nutr，2008，18(4)：347-354.

36 Guo CH，Ko WS，Chen PC，et al.Alterations in trace elements and oxidative stress in uremic patients with dementia.Biol Trace Elem Res，2009，131(1)：13-24.

37 Kim J，Song T，Park S，et al.Cerebellar peduncular myelinolysis in a patient receiving hemodialysis.J Neurol Sci，2007，253(1-2)：66-68.

38 Lu＇o＇ng Kv，Nguyen LT，et al.Role of thiamine in Alzheimer＇s disease.Am J Alzheimers Dis Other Demen，2011，26(8)：588-598.

39 Tseng CH，Liao CC，Kuo CM，et al.Medical and non-medical correlates of carpal tunnel syndrome in a Taiwan cohort of one million.Eur J Neurol，2012，19(1)：91-97.

40 Fotbolcu H，Duman D，Ecder SA，et al.Attenuated cardiovascular response to sympathetic system activation during exercise in patients with dialysis-induced hypotension.Am J Nephrol，2011，33(6)：491-498.