益气软坚泄浊方对糖尿病肾病的影响研究

张彤，盖云，杨晓萍，郑昌柱，严盛枫

(上海市第七人民医院，上海 200137)

足细胞损伤、凋亡是糖尿病肾病(DN)进展的关键，本研究基于上海市名中医叶景华教授对DN“微型症积形成”学说理论，采用益气软坚泄浊方(黄芪、炒白术、鬼箭羽、僵蚕、黄柏、制大黄、土茯苓)，治疗脾肾气虚，痰湿瘀阻型糖尿病肾病，取得有一定疗效，现报告如下。

1 一般资料

病例源于上海市第七人民医院中医内科门诊及住院部患者，共88例，采用随机数字表法分组，治疗组44例，女性26例，男性18例，平均年龄(56.7 ±7.53)岁;对照组44例，女性25例，男性19例，平均年龄(57.1±8.11)岁。两组年龄、性别比例等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2 治疗方法

2.1 西医诊断及中医辨证标准

2.1.1 西医诊断标准 参照丹麦学者Mogensen的糖尿病肾病分期方法，临床糖尿病肾病期:尿白蛋白排泄率(UAER)＞200μg/min和(或)持续尿蛋白＞0.5g/24h，或伴有高血压、水肿，并排除下列引起尿白蛋白增加的因素:原发性肾小球疾病;原发性高血压;心力衰竭;泌尿系感染;酮症酸中毒;运动等。

2.1.2 中医辨证标准 参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》［1］的辨证标准，辨证属脾肾气虚、痰湿瘀阻型。主症:小便清长或频数，或浑浊，腹胀纳呆，肢沉体胖，心胸窒闷，头晕目眩;次症:头重、气短懒言，口腻痰多，渴不多饮，腰膝酸软、肢体浮肿或少尿;舌脉:舌质淡胖、舌苔薄白，脉细滑。

2.2 纳入标准

符合西医诊断标准和中医辨证标;年龄18～70岁;肾小球滤过率(GFR)≥30ml/min;收缩压≤140mmHg，舒张压≤90mmHg。

2.3 治疗方法

对照组采用西医常规治疗:格列喹酮30mg，每日3次餐前口服，阿卡波糖50mg，每日3次，餐中口服，使患者空腹血糖保持在4.6～6.9mmol/L，餐后2h血糖保持在7.2～10.0mmol/L，并根据患者血压情况选用各类CCB类降压药物，使血压维持在135/85mmHg;氯沙坦钾片(中美上海施贵宝制药有限公司)50mg，每日1次口服。在此基础上治疗组给予益气软坚泄浊方(黄芪 30g，鬼箭羽 30g，僵蚕 15g，制大黄 15g，黄柏10g，土茯苓30g，炒白术10g)。由上海市第七人民医院中药房煎制400ml，每日1剂分2次服用。2个月为1个疗程。

2.4 观察方法及指标

2.4.1 方法 采用半定量等级计分评价方法，分别对中医证候主症和次症进行治疗前、治疗后4周、8周计分登记，观察治疗前后积分变化。

2.4.2 指标 24h尿白蛋白排泄量(UAER)、肌酐、尿素氮、足细胞标志蛋白、GFR［根据美国NKF－K/DOQI工作组的公式计算:eGFR(ml/min/1.73m2)=170×(Scr)－0.999×(年龄)－0.176×(BUN)－0.170×(Alb)0.318×(0.762女性)］。

2.5 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》［2］中消渴病(糖尿病)及慢性肾小球肾炎等内容制定。

2.5.1 尿蛋白疗效评价 临床控制:尿常规检查蛋白转阴性，或24h尿蛋白定量小于0.2g，肾功能指标正常。显效:临床症状消失，24h尿蛋白定量减少50%以上，肾功能变化不大。有效:临床症状较治疗前好转，尿蛋白排泄率有所下降但不足标准，24h尿蛋白定量减少25%以上，肾功能指标正常。无效:临床症状无改善或恶化;实验室指标无变化或升高。

2.5.2 证候疗效判定标准 临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效:中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。

2.6 统计学处理

以SPSS 12.0统计分析软件进行统计。中医症状积分及检验指标的比较采用t检验。

3 结果

3.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组治疗前后疗效比较

3.2 两组患者治疗前后症候积分比较 见表2。

表2 两组治疗前后症候积分比较(±s)

表2 两组治疗前后症候积分比较(±s)

注:与本组治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

症候 治疗组 对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后尿清长或频数 1.65 ±0.53 1.27 ±0.51＊△1.85 ±0.68 1.71 ±0.98尿或浑浊 1.61 ±0.56 1.31 ±0.61* 1.65 ±0.69 1.37 ±0.67*纳呆食少 2.37 ±0.74 1.18 ±0.65＊＊△ 2.21 ±0.15 2.11 ±0.65心胸窒闷 1.88 ±0.82 0.79 ±0.71＊＊△ 1.87 ±0.79 1.69 ±0.97头晕目眩 1.72 ±0.71 1.31 ± 0.73* 1.79 ±0.96 1.41 ±0.85*腰膝酸软 1.89 ±0.91 0.97 ±0.43* 1.88 ±0.23 1.31 ±0.78*肢沉体胖 1.65 ±0.52 1.32 ±0.32* 1.74 ±0.52 1.29 ±0.54*总积分 12.77 ±4.79 8.15 ±3.96＊△12.16 ±3.93 10.89 ±5.44

表中显示，两组症候总积分及各主症的积分在治疗前基本无差别。治疗后比较，治疗组症候平均总积分明显低于对照组(P＜0.05)，在治疗后治疗组纳呆食少、心胸窒闷、尿清长或频数等症候平均积分也明显低于对照组(P＜0.05，P＜0.01)，提示益气软坚泄浊方对中医症候有良好改善作用。

3.3 两组患者治疗前后24 h尿白蛋白排泄量、足细胞标志蛋白比较 见表3。

表3 两组治疗前后尿蛋白排泄量及足细胞标志蛋白比较(±s)

表3 两组治疗前后尿蛋白排泄量及足细胞标志蛋白比较(±s)

注:与本组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组比较，△P＜0.05。

足细胞标志蛋白治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 44 277.1 ±53.8129.5 ±44.2＊＊△ 54.51 ±18.5 33.35 ±8.71 n24h尿白蛋白排泄量(UAER)＊△55.78 ±19.3 52.49 ±17.87对照组 44 261.8 ±52.5196.7 ±49.7*

表中显示，治疗前两组患者尿蛋白排泄量比较无明显差异，治疗后两组患者尿蛋白排泄量有下降，两组比较，治疗组经治疗后24h尿白蛋白排泄量(UAER)明显降低(P＜0.01)，足细胞标志蛋白降低(P＜0.05);对照组经治疗后24h尿白蛋白排泄量(UAER)降低(P＜0.05)，足细胞标志蛋白无明显变化(P＞0.05);治疗后组间比较，24h尿白蛋白排泄量(UAER)、足细胞标志蛋白差异有统计学意义(P＜0.05)。

3.4 两组患者治疗前后Cr、BUN、GFR变化情况比较见表4。

表4 两组治疗前后Cr、BUN、GFR变化情况比较(±s)

表4 两组治疗前后Cr、BUN、GFR变化情况比较(±s)

n BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)GFR(ml/min/1.73m2)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 44 8.6 ±4.5 8.5 ±5.4 88.5 ±14.7 79.7 ±13.1 59.43±27.4 60.12 ±12.1对照组 44 7.9 ±4.3 7.6 ±3.9 81.9 ±13.5 80.6 ±12.8 58.45±23.1 59.16 ±14.5

结果显示，两组患者治疗前后肾功能指标变化均无明显差异。

4 讨论

既往研究认为，DN的主要病理特征是肾小球细胞外基质堆积、系膜增宽、基底膜增厚、肾小球硬化及肾间质纤维化［3］。近年研究发现，多种因素导致足细胞损伤、凋亡是糖尿病肾病(DN)进展的关键，其中足细胞的密度减少导致蛋白尿［4］，而且造成基底膜裸露促进肾小球硬化。足细胞形态的变异加速蛋白尿进程。大量研究表明DN早期就可出现足细胞凋亡，继而加重疾病进展，足细胞凋亡是早期DN进展的新机制。及时有效干预可以控制疾病的进展。

我们的研究发现，治疗组经治疗后24h尿白蛋白排泄量(UAER)明显降低(P＜0.01)，足细胞标志蛋白降低(P＜0.05);对照组经治疗后24h尿白蛋白排泄量(UAER)降低(P＜0.05)，足细胞标志蛋白无明显变化(P＞0.05);治疗后组间比较，24h尿白蛋白排泄量(UAER)、足细胞标志蛋白差异有统计学意义(P＜0.05)。

中医对“脾肾气虚、痰湿瘀阻”及“微型癥瘕”的糖尿病肾病病机有基本的共识［5］，糖尿病肾病源于糖尿病，综观糖尿病肾病病理形态学改变过程，即初即现脾气不足，运化无权，水谷易滞，久而成湿成浊，湿邪易伤阴气，浊邪易流注脉道，久则成痰成瘀，阻于肾络，形成癥积。是一个由“瘕聚”发展为“癥积”的过程，符合中医对癥积的阐述。所以在对糖尿病肾病的诊治过程中，提出初应重视运脾，后当脾肾同调。

益气软坚泄浊方选用黄芪益气为君;鬼箭羽破血通经、僵蚕化痰散结为臣;黄柏土茯苓清热除湿、制大黄行瘀解毒黄为佐;白术完成益气从脾入手，先天有损，后天为养的使命。

前期的临床试验发现［6］，黄芪在降低血糖、保护肾功能方面，具有明显疗效。黄柏强肾、土茯苓利湿，两者结合，清热利湿。鬼箭羽破血通经，有研究表明，复方鬼箭羽合剂治疗组能显著上调Smad4和使Smad7蛋白的表达降低，说明复方鬼箭羽合剂可通过调节Smad4和Smad7蛋白表达，从而降低TGF－β1的表达，达到防治糖尿病肾病肾小球硬化的作用［7］。僵蚕破血力足而性平和、走窜通达化痰结，现代药理研究表明，僵蚕对糖尿病及高脂血症有治疗作用［8］。黄柏、制大黄、土茯苓出自于叶景华教授的著名肾衰方，叶老认为，糖尿病肾病病变过程漫长，变化多端，本虚与邪实的一对矛盾始终贯穿在病变过程中，辨证须掌握病情标本，权衡轻重缓急，即:益气扶正、软坚散结，利湿泄浊，直至晚期扶正与解毒化瘀并进［9］。有研究通过动物模型，探讨了土茯苓对实验性DN的糖代谢、肾功能的影响，发现土茯苓能够一定程度的改善DN模型大鼠肾脏病理变化，抑制肾脏TGF－β表达和舒张血管是其部分作用机制［10］。

诸药配合，益气升阳，解毒软坚，对中医辨证为脾肾亏虚型2型的糖尿病肾病有一定疗效，其机理可能与改善足细胞损伤有关。

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