静脉内平滑肌瘤病的临床病理特征及组织来源探讨

胡茂通 朱献斐 朱呜萍

（义乌市中心医院，浙江义乌 322000）

·诊治分析·

静脉内平滑肌瘤病的临床病理特征及组织来源探讨

胡茂通 朱献斐 朱呜萍

（义乌市中心医院，浙江义乌 322000）

目的探讨静脉内平滑肌瘤病（IVL）的临床病理特征及可能的组织来源。方法回顾性分析2例IVL的临床病理资料。标本经常规制片及免疫组化（H－caldesmon、SMA、DES、ER、PR、CD34、CD31、S100、CD10及Ki－67等），组化设立阳性及阴性对照。所有切片经2位高年资病理医师复查，并复习相关文献。结果大体表现为静脉内蠕虫状肿物，易累及盆腔内静脉、下腔静脉甚至可以延伸至右心房，引起严重的血循环障碍。肿瘤细胞核细长，波浪状，染色质细，部分可见颗粒状结构，细胞界限不清，似纤维母细胞样，与血管关系密切。IVL对平滑肌标记的表达仅为局灶弱阳性或者阴性，部分细胞表达ER、PR，不表达S100、CD10。发现IVL细胞形态及免疫表达与子宫平滑肌束间隙内血管旁的梭形间充质细胞（PSMC）相似。结论IVL具有与普通平滑肌瘤不同的临床病理特征，认为是一类非单一平滑肌源性的软组织肿瘤，可能起源于PSMC。

静脉内平滑肌瘤病；临床病理特征；组织来源；梭形间充质细胞

静脉内平滑肌瘤病（intravenous leiomyomatosis，IVL）是一类少见的、发生于子宫的、并在静脉腔内生长的一种特殊类型的软组织肿瘤。该肿瘤的生物学行为怪异—虽然肿瘤细胞形态温和，却有着恶性的生物学行为。该肿瘤罕见、特殊、组织来源尚未明确且术前不易确诊。作者通过反复仔细观察分析现有的2例IVL切片以及复习相关文献，总结IVL的临床病理特征和IVL与普通平滑肌肿瘤之间存在的差异，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2010～2012年间2例IVL的病理切片、免疫组化检测、临床住院病历及随访资料。病例1，女，41岁，近年经量增多，并有经前期阵发性下腹痛，以子宫肌瘤收治入院。经期正常，无阴道流血。有高血压史7年余，顺产（1－0－1－1），无手术史。术前B超诊断为：子宫浆膜下平滑肌瘤（肌层外中等回声团）。病例2，女，63岁，绝经10年后阴道出血3次就诊。2012年5月以子宫多发平滑肌瘤收住入院。33年前有剖宫产史（0－1－1－1）。有高血压病史20余年，服用洛丁新、吲达帕胺类等降压药，自诉目前血压控制良好。10余年前有宫外孕及阑尾炎手术史。术前B超诊断为子宫多发性平滑肌瘤。两例肺部均未见异常。

1.2 病理检查 标本经10%中性福尔马林液固定，石蜡包埋，4微米切片及HE染色。免疫组化采用非生物素通用型二步法（PV8000），所用一抗包括：H－caldesmon、SMA、DES、ER、PR、CD34、CD31、S－100、CD10及Ki－67等均购于北京中山生物技术有限公司。组化染色设立阳性及阴性对照，确保免疫组化结果真实可靠（H－caldesmon、SMA、DES阳性对照用子宫平滑肌及血管平滑肌，阴性对照用内膜腺体；CD34、CD31阳性对照为血管内皮，阴性对照用子宫平滑肌组织；ER、PR、CD10阳性对照用内膜间质细胞，阴性对照用相应的阴性对照片；S－100阳性对照用神经组织，阴性对照用平滑肌组织；Ki－67采用阳性及阴性对照片对照）。所有切片经2位高年资病理医师反复仔细检查、分析。

2 结 果

2.1 巨检 病例1：全子宫标本，总体积11.0cm× 7.0cm×5.0cm，内膜厚0.3cm，光滑，宫腔内有节育环，肌层厚2cm。左侧子宫阔韧带处可见多个结节，最大结节4.0cm×4.0cm×4.0cm，切面灰白、细腻、有光泽及小囊状结构，部分切面见有流水状条纹，肿瘤与静脉相连，似“流入”静脉内（见第307页彩图1）。部分脉管腔内有灰白色橡皮筋样组织，易拉出，质韧，弹性好（见第307页彩图2）。宫颈肥大，宫颈口最长径3.5cm，宫颈管可见暗红色结节2.0cm×2.0cm×2.0cm。另见双侧附件，输卵管无殊，卵巢可见囊性卵泡。病例2：全子宫、右附件、左卵巢标本，子宫大小7.5cm×6.0cm×2.0cm，内膜厚0.1cm，肌层厚1.4cm，左侧子宫阔韧带处静脉明显淤血、扩张，切开排血后静腔内见有灰白色蠕虫状或橡皮筋样肿物，大小约0.8cm×0.8cm×5.0cm，一端游离，部分可以拉出静脉腔，另一端伸入子宫肌层，并与之交互混杂，形成无边界肿物。切面灰白、质软、韧、富有弹性。子宫肌壁间见多个平滑肌瘤样结节，最大者长径2.4cm，切面灰白色，编织状。宫颈质硬，尚光滑。

2.2 镜下形态（1）肿瘤组织形成一个复杂的、交错的、盘卷或结节状的结构，位于子宫肌层和（或）脉管内，外观呈结节状或蠕虫状（位于静脉内者）。肌层内肿瘤与脉管内肿瘤形态一致。肿瘤组织与血管关系总是非常密切，无论位于肌层内还是脉管内的肿瘤均有丰富的血管。肿瘤内的脉管管壁越薄管腔越大，管腔越易发生变形，以只有很少平滑肌组织（经免疫组化才能显示）或者完全缺乏平滑肌的薄壁静脉最为明显。肌性静脉由于管壁较厚不容易变形，动脉不发生变化（见第307页彩图3）。IVL肿瘤细胞核呈细长波浪状或细长的眉毛状，染色质细，部分可见颗粒状结构，细胞界限不清，似纤维母细胞样。细胞排列疏密不等，部分区域富含胶原纤维，与索状排列的肿瘤细胞形成多层的复合板样结构（见第307页彩图4）。另外，在局灶区可见少量的胞浆丰富、红润，细胞界限清楚的平滑肌样细胞区域，并可表达相应的平滑肌标记（见第307页彩图5、图6）；（2）在正常子宫平滑肌肌束间隙内存在疏松的纤维结缔组织及丰富的扩张的薄壁小静脉。疏松结缔组织由一类梭形的纤维母样细胞构成，本文暂且称之为“血管旁梭形间充质细胞（perivascular spindle mesenchymal cells，PSMC）”（见第307页彩图7）。

2.3 免疫组化（1）H－caldesmon（高相对分子量的钙结合蛋白，用于平滑肌细胞肿瘤与肌纤维母细胞肿瘤的鉴别）：平滑肌阳性，肿瘤细胞阴性或局灶弱阳性（见第307页彩图6、图8），PSMC阴性；（2）SMA：平滑肌强阳性，肿瘤内血管平滑肌强阳性，肿瘤细胞阴性或只有散在的灶性微弱表达（见第307页彩图9），PSMC阴性（见第307页彩图7）；（3）ER：病例1，肿瘤组织灶性阳性，子宫及血管平滑肌阴性，PSMC部分阳性。病例2，肿瘤组织部分弱阳性，子宫平滑肌阳性，血管平滑肌阴性，PSMC部分弱阳性；（4）PR：病例1，肿瘤组织阳性，子宫平滑肌组织阳性，血管平滑肌阴性，PSMC部分阳性。病例2，肿瘤部分区弱阳性，子宫平滑肌阳性，血管平滑肌阴性，PSMC部分阳性；（5）CD34：血管内皮细胞阳性，脉管内IVL表面被覆CD34阳性细胞，肿瘤细胞阴性，PSMC阴性；（6）Ki－67：阳性肿瘤细胞＜1%；（7）S－100、CD10：肿瘤细胞、平滑肌及PSMC均阴性。免疫组化总结：（1）血管壁平滑肌不表达ER、PR；（2）子宫肌层内肿瘤与静脉内肿瘤组织免疫表达没有差异；（3）子宫肌层与血管平滑肌对平滑肌标记表达一致但与IVL有差异；（4）PSMC与IVL组化表达一致。

2.4 随访 2例均行全子宫和双侧附件切除。病例1术后随访48个月，病例2术后随访25个月，均未见复发或转移。2例术后仍有高血压。

3 讨 论

3.1 IVL由Birsh－Hirsehfeld于1896年首先描述［1］，是一种罕见（占平滑肌瘤的0.22%［2］）且非常特殊的肿瘤。现报道的IVL均发生于女性，绝大多数病例发生于35～50岁绝经前的中年妇女［3－5］，发病年龄最小21岁，平均47岁［6］。IVL的生长方式特殊，临床症状常常取决于肿瘤的生长范围，限于盆腔内的病变主要表现为阴道不规则流血、下腹隐痛及盆腔包块等妇科症状；下腔静脉受累可表现为下肢肿胀或布加综合征等回流障碍表现；延伸至右心房内的IVL患者可以无症状，也可以表现为严重的呼吸困难、猝死等［7］。IVL经常扩展到子宫阔韧带内的子宫静脉丛及周边组织，形成阔韧带内肿块，术前极易误诊为阔韧带内平滑肌瘤。本文2例均存在左侧阔韧带内肿块，术前均误诊为平滑肌瘤。Friedman等［8］报道64%的IVL有子宫肌瘤或子宫切除史；而林莉等［9］报道的8例IVL均有盆腔手术史，认为该肿瘤的发生与手术密切相关，并推测IVL的形成可能是因为手术时子宫血管壁破损后，子宫肌瘤通过破口“侵入”静脉内而形成。在本资料中，病例2曾有盆腔手术史，但病例1明确否认任何手术史。

3.2 病理特征 IVL与普通的平滑肌瘤存在如下不同之处：（1）大体形态：肿瘤切面细腻、有光泽伴小囊腔及板层状结构。位于脉管内者呈特征性的蠕虫状结构，富有弹性，常常形成阔韧带内肿块；（2）镜下HE形态：①肿瘤细胞排列稀疏、细长、波浪状，细胞形态温和，核分裂罕见（＜1／10HPF），肿瘤细胞胞界不清，形态与纤维母细胞相似，肿瘤细胞旁常富含胶原纤维，有时可以出现平滑肌分化区域，并可以表达平滑肌标记；②肿瘤组织与血管关系非常密切，肿瘤组织内可见大量血管或肿瘤组织长入血管内；（3）免疫组化：①IVL肿瘤组织对平滑肌标记的表达仅为局灶弱阳性或者完全阴性（见第307页彩图6、图8、图9），明显弱于平滑肌组织；②IVL可表达ER、PR，血管平滑肌未见表达；③脉管内肿瘤表面被覆一层CD34阳性细胞；④IVL肿瘤细胞CD10阴性。

3.3 鉴别诊断 由于子宫内膜间质肉瘤（ESS）除了表现为子宫壁内肿物外有时也可以形成静脉内瘤栓，故应与IVL鉴别。高级别ESS由于肿瘤细胞异型性大，核分裂多且常常伴有出血与坏死，不难与IVL鉴别；低级别ESS异型性小，坏死及核分裂少见，应与IVL鉴别，主要鉴别点如下：（1）大体外观不同：ESS表现为孤立的，界限清楚的，且主要位于子宫壁内结节状肿物，切面淡黄色到棕色，质地较嫩，偶可见出血或坏死；（2）镜下形态：ESS通常为致密的富含细胞的肿瘤，由一致的卵圆形或短梭形细胞组成，并且特征性的围绕着那些类似于螺旋小动脉的小血管，可见少量核分裂（＜10个／10HPF），可出现子宫内膜腺体；（3）免疫组化：IVL不表达CD10，而ESS CD10为特征性标志物；（4）预后：IVL以血管内生长为主，不出现远处转移，而ESS大约10%患者可出现肺部转移。

3.4 组织起源 关于IVL的组织起源，归纳起来主要是两种观点：即（1）血管壁平滑肌来源［10－11］；（2）子宫平滑肌来源［12－13］。平滑肌起源学说的怀疑基于为何这类特殊的肿瘤只发生于子宫，却从不发生于其他含有平滑肌的器官，以及它的大体外观、镜下形态、免疫组化及生物学行为等方面与平滑肌瘤有很多的不同，本文中发现子宫肌束间隙内的薄壁血管旁存在一类梭形间充质细胞（PSMC），这类细胞具备如下特点：（1）与血管关系非常密切，充填在薄壁血管与平滑肌束构成的间隙内，将血管包埋其中；（2）形态与IVL细胞非常相似（见第307页彩图7、图8）；（3）很少表达H－caldesmon、SMA、DES等平滑肌标记；（4）存在一定量的ER、PR受体。这类细胞可能会随体内雌孕激素周期性的变化而产生相应的数量或形态上的改变，通过挤压或牵拉包埋于其中的小静脉引起管腔直径改变，从而起到调节血液流量的作用。然而当其发生无限制的增殖（如肿瘤）时，局部压力上升，而周边子宫肌层又非常厚实（扩张空间有限），在理论上给肿瘤组织突入血管提供了动力条件，又因薄壁血管在受到挤压时易发生变形（凹陷），最终使肿瘤突入血管内生长成为可能。肿瘤组织一旦进入这一天然腔隙之后生长更加迅速，沿着静脉，随着血液回流方向不断生长，最终形成IVL（见第308页彩图1）。脉管腔内的肿瘤表面被覆CD34阳性的细胞，其实为被肿瘤组织顶入脉管腔内的血管内皮细胞。而肿瘤内管壁较厚的肌性静脉因其管壁较厚，很少发生变形及凹陷；管壁更厚的动脉则基本上没有变化。肌性血管含有更多的平滑肌，但发生病变概率却反而更低，这种现象不支持血管壁平滑肌来源的假说。所以作者认为IVL起源于PSMC的可能性很大。主要理由为：（1）PSMC与IVL一样，与血管关系非常密切；（2）PSMC与IVL的细胞形态非常相似；（3）PSMC与IVL的免疫表达相符；（4）PSMC与IVL均存在一定量的ER、PR受体：（5）可以解释的IVL发生发展模型（见第308页彩图1）。这类肿瘤细胞除了向脉管腔内推挤、生长外，也向平滑肌束或细胞间隙内蔓延，肿瘤细胞常与平滑肌细胞交织共存，形成无边界的肿块及多层合板状的切面外观，加上该类肿瘤可出现不同程度的平滑肌样细胞分化和很低的发病率致使临床上诊断非常困难，极易误诊为平滑肌瘤，容易导致手术不彻底而复发。另外，IVL与真性平滑肌瘤可以共存的，因为这个年龄段也是妇女子宫平滑肌瘤的高发时间段。

3.5 治疗及预后 治疗上以手术为主，如肿块能完整切除则可以完全治愈；有学者推荐采用子宫和双侧附件切除，或者术后再加用抗雌激素药物治疗。术前应用抗雌激素药物可以使IVL的体积缩小达50%［7－8］。本组随访的2例均为子宫和双侧附件切除，术后未用抗雌激素药物治疗。病例1术后随访48个月，病例2术后随访25个月，均未见复发。

［1］Birsh－Hirschfeld F V.Lehrbuch der pathologischen analomie．5th ed.Leipzig Germany：FCM Vogel，1896：226

［2］赵大春，田庄，梁智勇，等．静脉内平滑肌瘤病的临床病理．协和医学杂志，2012，3（1）：51

［3］Mulvany N J，Slavin J L，Ostor A G，et al．Intravenous leiomyomatosis of the uterus：a clinicopathologic study of 22 cases．Int J Gynecol Pathol，1994，13：1

［4］Clement P B，Young R H，Scully R E．Intravenous leiomyomatosis of the uterus．A clinicopathological analysis of 16 cases with unusual histologic features．Am J Surg Pathol，1988，12：932

［5］Konrad P，Mellblom L．Intravenous leiomyomatosis．Acta Obstet Gynecol Scand，1989，68：371

［6］Nogales F F，Navarro N，d’Martinez V，et al．Uterine intravascular leiomyomatosis：an update and report of seven cases．Int J Gynecol pathol，1987，6：331

［7］Barjot P J，Refahi N，Berthet P，et al．Intravenous leiomyomatosis of the uterus：a GnRH agonist utilisation before surgery．J Obstet Gynaecol，1998，18（5）：492

［8］Friedman A L，Label S M，Rein M S，et al．Efficacy and safety considerations in women with uterine leiomyomas treated with gonadotropinreleasing hormone agonists：the estrogens threshold hypothesis．Am J Obstet Gynecol，1990，163（4）：1114

［9］林莉，李娜，刘丽芳．子宫静脉内平滑肌瘤病8例临床分析．中国实用妇科与产科杂志，2013，29（1）：59

［10］Norris H J，Parmley T．Mesenchymal tumors of the uterus．V．Intravenous leiomyomatosis．A clinical and pathologic study of 14 cases．Cancer，1975，36：2164

［11］Lo K W，Lau T K．Intracardiac leiomyomatosis．Case report and literature review．Arch Gynecol Obste，2001，264：209

［12］Dal Cin P，Qunde B，J Neskey D M，et al．Intravenous leiomyomatosis is charscterized by a der（12；14）（q15；q24）．Genes Chromosomes Cancer，2003，36（2）：205

［13］Quade B J，Dal Cin P，Neskey D M，et al．Intravenous leiomyomatosis molecular and cytogenetic analysis of a case．Mod Pathol，2002，15（3）：351