更年期女性激素替代疗法的合理应用

（湖北省十堰市妇幼保健院药剂科，湖北 十堰442000）

女性月经开始的平均年龄大约在12.5岁，结束的平均年龄大约在50岁，所以绝大多数女性在50岁以后进入更年期。当女性进入更年期后，卵巢不再分泌以活性最高的雌二醇，机体长期以来的下丘脑、垂体、卵巢反馈调节机制被打乱，由此诱发雌激素减少后带来的一系列不适的更年期症状[1]。补充雌激素，也叫激素替代疗法（HRT），可调节机体平衡，改善相应症状，提高女性更年期的生活质量，使用的药物有雌激素、孕激素、雄激素、雌孕激素复方制剂、雌激素受体拮抗剂等。现就HRT的治疗原则、治疗方案、不同给药途径的优缺点等，同时从雌激素的来源和分类方面进行介绍。

1 雌激素的分类及来源

1.1 内源性雌激素（天然雌激素）

主要由卵巢合成、分泌，包括雌二醇、雌酮和雌三醇等，其中以雌二醇的活性最高。

戊酸雌二醇：口服制剂补佳乐规格为1mg×21片，于饭后每日1mg（2片）用水吞服，遵医嘱可酌情增减，按周期序贯疗法，每经过21d的治疗后，须停药至少1周。注射剂规格为每支1mL:5mg，补充雌激素不足时肌肉注射5～10mg，每1～4周1次。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（芬吗通），白色片为雌二醇片(1mg)，灰色片为雌二醇地屈孕酮片（雌二醇1mg与地屈孕酮10mg）。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装（克龄蒙）为11片白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg；10片浅橙红色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg。还有雌二醇屈螺酮片（安今益）等。用药后可改善女性围绝经期及绝经期潮热、盗汗、失眠等症状。

雌三醇：是体内雌二醇的代谢产物，是主要存在于尿中的一种天然雌激素。其作用比雌二醇弱，主要作用于外阴和子宫颈，使阴道上皮增生变厚并恢复阴道的生理pH，有利于绝经后因雌激素缺乏所致泌尿生殖道萎缩和萎缩性阴道炎的治疗。雌三醇乳膏（欧维婷，规格为每支15g:15mg)，第1周内每天使用1次0.5g软膏，然后根据缓解情况逐渐减低至维持量（如每周用2次）。本药应在晚上就寝前通过给药器将药物送至阴道。

雌酮：是由卵巢分泌的一种主要的雌激素，是雌二醇的氧化产物。其生物学作用弱于雌二醇，而强于雌三醇。主要用于治疗子宫发育不全、月经失调、更年期障碍等，因来源困难，已少用。

结合雌激素：妊马雌酮是从妊马尿中提取的一种水溶性天然结合型雌激素。妊马雌酮、炔雌醇和己烯雌酚三者的作用基本相似，但妊马雌酮的作用约比己烯雌酚强20倍。商品名红丽来，每片含结合雌激素0.625mg。

1.2 外源性雌激素

是模拟雌激素作用的一类化学物质，在结构或功能上与内源性雌激素相似，可模拟或干扰内源性雌激素与受体的结合，又叫环境雌激素，可以分为人工合成雌激素、生物来源雌激素和环境化学污染物等[2－3]。

1)含人工合成雌激素的药物

己烷雌酚（已烯雌酚）：己烷雌酚片有0.5，1，2mg3种规格，用于绝经期综合征，每日服0.25mg，症状控制后改为每日0.1mg。

炔雌醇（乙炔二醇）：炔雌醇片每片含0.005mg，用于更年期综合征，0.02～0.05mg/d，连服21d，间隔7d后再用，有子宫的妇女于周期后期服用孕激素10～14d。复方炔雌醇片（含炔诺酮0.3mg，醋酸甲地孕酮0.5mg，炔雌醇0.035mg）为避孕药。去氧孕烯与炔雌醇每片含去氧孕烯0.15mg与炔雌醇30μg，屈螺酮炔雌醇片每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg，炔雌醇环丙孕酮片含2mg醋酸环丙孕酮和0.035mg炔雌醇（达英35）等。雌孕激素复方制剂的避孕药，可以改善女性围绝经期功能性子宫出血。

烯雌醚：氯烯雌醚为非甾体激素，雌激素活性较己烯雌酚弱（仅为1/10），属弱雌激素类药，故作用比较温和。给药后能贮存干脂肪组织内，缓慢释放，故作用持续时间较长。氯烯雌醚胶囊有4和12mg2种规格，治疗妇女更年期综合征，每日8～20mg，分2～3次服，20～22d为1个疗程，停药5～6d开始第2个疗程。

2)生物来源的雌激素（植物雌激素）

主要来源于植物和真菌，至今已经发现的包含有雌激素活性成分的植物有数百种。植物雌激素可对内源雌激素和脂肪酸的代谢及其生物活性产生影响，具有抗激素活性，主要有异黄酮类（isoflavones，如染料木黄酮）、木酚素类（lignans，如去甲二氧愈创木酚）和香豆素类(coumestans，如拟雌二醇）。大豆含异黄酮，亚麻籽中木酚素的含量最高，茶叶中也有一种雌激素活性物质，即去甲二氧愈创木酸。一些真菌毒素也具有雌激素活性，称为真菌性雌激素。如玉米赤霉烯酮，在结构上是二羟基苯甲酸内酯，可以与雌激素受体结合，发挥雌激素样效应。植物雌激素容易代谢和排泄，生物半衰期短，不会造成体内蓄积[2－3]。

2 HRT[1，4]

2.1 原则

确认患者有雌激素缺乏证据后，才宜应用；优先选用天然雌激素制剂（尤其是长期用药时）；青春期及育龄期妇女的雌激素用量应使血清雌二醇的目标浓度达到中、晚卵泡期水平（150～300ng/L或410～820pmol/L）。绝经后5年内，生理性补充治疗目标浓度为早卵泡期水平（40～60ng/L）。65岁以上的绝经后妇女使用时应选择更低的剂量[4]。

2.2 用药方案

单纯雌激素周期疗法：适合子宫切除者采用联续用药方式；妊马雌酮（结合雌激素）0.625mg/d，连续25d。戊酸雌二醇饭后口服，每日1mg（2片）用水吞服，连用21d。遵医嘱可酌情增减。

雌－孕激素疗法：包括序贯疗法和联合疗法。序贯疗法，单纯雌激素周期疗法后于第16～25d加孕激素10d，停药行经，3～6周期为1个疗程。如口服戊酸雌二醇14d后，再口服黄体酮10d。雌孕连续联合治疗，口服雌二醇/雌二醇环丙孕酮片（克龄蒙）或者雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（芬吗通）。具体的用药应根据围绝经期症状增减药量、更换药物，不同的复方制剂含量大小是不一样的。

雌－雄激素替代疗法：适用于单用雌激素更年期症状不能得到缓解者；绝经前行双卵巢切除者；骨质疏松预防和早期治疗；性腺功能明显下降者。用法是雌激素配合甲睾酮5.0～10mg，1次/天，共21d，重复用药3～6个周期。利维爱（替勃龙）有效成分是7－甲异炔诺酮（Tibolone），具有雌激素活性、孕激素活性及弱雄激素活性，1.25～2.5mg，1次/天。

单用孕激素替代：周期性使用孕激素适用于绝经过度期，而连续短期使用孕激素适用于绝经后症状重、需要用HRT但又存在雌激素禁忌证的妇女。用法是醋酸甲羟孕酮10mg/d。

3 用药注意事项

绝对禁忌证：原因不明阴道出血；急性肝脏疾病和慢性肝损害；急性血管栓塞（有或无栓子形成）；神经血管性疾病；近期发生的子宫内膜癌及乳腺癌；子宫内膜癌及乳腺癌家族史[1，4]。

相对禁忌证：癫痫发作史；严重高血压、乳腺囊性纤维性疾病、子宫肌瘤或胶原病；家族性高脂血症或糖尿病；偏头痛、慢性血栓栓塞性静脉炎、胆囊疾病、子宫内膜异位症、慢性囊性乳腺炎[1，4]。

用药期间定期检查身体：雌激素替代疗法者应该每年定期体检身体，注意应用雌激素所带来的乳腺增生、子宫内膜增厚等不良反应，必要时应补充一定量的孕激素防止子宫内膜过度增厚。在用药期间随时调整药物剂量、给药方案，减少不良反应[4]。

养成良好的生活习惯：生活中应多摄取富含植物雌激素（大豆异黄酮、木质素）的食品，减少环境污染化学物质的摄入，再配合雌激素替代疗法，保持良好健康心态，会更好改善女性更年期健康状况，提高生活质量[2，6]。

4 不同给药途径的优缺点[7]

口服剂型：优点是简单、方便，升高血中高密度脂蛋白（HDL－C）能力强，一般可作为第一选择。缺点是每次给药后血中浓度上升快、波动大，不符合生理规律，大剂量将增加肝脏负担，使白蛋白增加、凝血因子增加、抗凝血因子减少，增加血栓发生的风险。

阴道给药：经阴道用雌激素包括E1，E2，E3及结合雌激素，剂型有栓剂、片剂、霜剂及硅胶环缓释系统。该给药途径优点为可避免首过效应；持续给药，血药浓度相对稳定，全身不良反应小；目前要为泌尿生殖道局部用药，无胃肠道刺激，不用每月加孕激素，很少发生阴道流血。经阴道用雌激素，尽管剂量低，在一定剂量连续使用后，血中雌激素浓度升高并能维持一定时间，也会产生泌尿生殖道以外的效应，是更年期治疗不错的给药方式之一。缺点是药物吸收不稳定，使用不方便。

透皮贴膏：经皮雌激素种类有雌二醇凝胶、雌二醇贴剂、皮下埋植等。优点是避免肝首过效应，减少对肝脏的刺激；低剂量持续雌激素补充，以达到治疗作用，生物利用度高于口服，相对安全。与口服相比，经皮雌激素不升高HDL－C。缺点是个体间雌激素吸收差异大，雌激素的量不能随意控制；皮埋需手术，顺应性不如口服制剂。

肌肉注射：雌激素注射剂型，优点是疗效确切、起效快，尤其适合于较危重患者；缺点是使用不方便，注射部位疼痛，患者顺应性不好，不适合性激素治疗等长期需要用药的疾病。

鼻腔给药：国外研究表明，鼻内给予17－B雌二醇能明显减轻绝经期患者的症状，其疗效与口服雌二醇相似，但无肝首过效应。血雌激素波动性较口服小。目前处于开发阶段，尚未上市。

参考文献：

[1]谢 幸，苟文丽.妇产科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：363－367.

[2]蒋学之.环境雌激素对人类健康的潜在影响[J].中国公共卫生，1997，13（4）：251－252.

[3]魏慧斌，林金明.环境雌激素检测方法研究进展[J].生命科学仪器，2005，3（5）：3－10.

[4]廖二元.雌激素及其替代疗法的应用[J].中国实用内科杂志，2007，27（23）：1822－1824.

[5]王启盛，王 芳.雌激素替代疗法的临床应用[J].现代预防医学2007，34（17）：3297－3298.

[6]陈 慧.植物雌激素与雌激素相关性疾病[J].国外医学：内分泌分册，2000，20（4）：208－210.

[7]王 丽，徐克惠.不同途径性激素治疗的比较与选择[J].实用妇产科杂志，2011，27（1）：10－11.