普瑞巴林联合阿米替林治疗神经病理性疼痛临床观察

叶海霞 李世林

广州市南沙中心医院 1）内科 2）外科 广州 511457

神经病理性疼痛简称神经痛，是指神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛，分为周围性和中枢性两种［1］。普瑞巴林作为一种新型钙离子通道调节剂，是治疗神经病理性疼痛的革命性药物，获得普瑞巴林化合物及神经病理性疼痛适应证双专利。自2004年美国上市，已经在美洲、欧洲、亚洲超过80个国家上市，获得了广泛的临床用药经验，是国外目前临床用量最大的治疗神经病理性疼痛药物，已被多项国际和国内的指南推荐为治疗神经病理性疼痛的一线药物［2－3］。多项随机对照试验已证实其对神经病理性疼痛的疗效与安全性［4］。阿米替林是三环类抗抑郁药物，通过阻断M1受体、α受体或H1受体、抑制5－羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取，可起到镇静、减轻神经性疼痛的刺痛感，对辅助治疗神经痛有较好疗效。我院2012－01—2013－10应用普瑞巴林联合阿米替林治疗神经病理性疼痛取得良好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012－01—2013－10按照2009年神经病理性疼痛诊治专家共识中诊断及分类标准，进行诊断及分类［5］。符合神经病理性疼痛诊断标准，IDPain问卷评分≥2分［6］，对我院神经内科门诊确诊为神经性病理性疼痛患者66例，其中周围性疼痛48例，包括糖尿病周围神经痛18例，三叉神经痛10例，疱疹后神经痛13例，酒精性多发神经痛4例，创伤后神经痛3例。中枢性疼痛18例，包括丘脑痛3例，卒中后疼痛10例，放射后脊髓病5例。根据病情随机、单盲、对照设计分为2组，每组各33例，治疗组男13例，女20例，年龄21～65岁，病程3个月～15a，平均6.3a；对照组男15例，女18例，年龄22～65岁，病程3个月～15a，平均6.2a。2组在年龄、性别、疾病诊断、病程时间及疼痛程度等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

排除标准：年龄＜18岁、有严重肝肾功能不全、凝血功能异常或严重心肺疾病史，既往有严重的精神疾病，妊娠、恶性肿瘤、癫痫，近2周内单胺氧化酶抑制剂应用史，从事驾驶或操作机械者。

1.2 治疗方法 治疗组给予普瑞巴林75mg，2次／d，阿米替林25mg，睡前口服；对照组患者给予卡马西平0.1g，2次／d。共用2周。

1.3 疗效判定 采用数字分级量表（NRS）进行评分，以0～10共11个点来评估患者疼痛程度，无痛为0分，剧烈疼痛为10分，由患者自己选择0～10间的数字以判定疼痛程度。疗效判定：服药2周疼痛缓解程度按下列标准进行记录：0度为未缓解，1度为轻度缓解（缓解约25%），2度为中度缓解（缓解约50%），3度为明显缓解（缓解约75%以上），4度为完全缓解（疼痛消失）。0度为无效，1～2度为有效，3～4度为显效。总有效＝ 显效＋有效。疼痛对睡眠影响评定：睡眠干扰评分sleep interferece score）采用11点数字等级评分（0～10），记录24h内疼痛对睡眠的影响，其中0代表对睡眠无影响，10代表因疼痛完全无法入睡。抑郁焦虑评定：采用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD－17）及汉密尔顿焦虑量表（HAMA）对患者进行评定。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗效果比较 经2周治疗后，治疗组及对照组总有效率分别为87.9%、63.6%，2组相比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组治疗效果比较 n%

2.2 2组治疗前后疼痛强度以及疼痛对睡眠干扰情况 疼痛评分在治疗第2周开始时即明显下降，至第2周结束时，与基线相比，疼痛评分下降49.3%，差异有统计学意义（P＜0.01）。睡眠干扰评分亦同步下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 2组治疗前后疼痛强度以及疼痛对睡眠干扰情况比较 （）

表2 2组治疗前后疼痛强度以及疼痛对睡眠干扰情况比较 （）

注：与对照组比较，＃P＜0.01；△P＞0.05

疼痛评分 睡眠干扰评分治疗组 33 治疗前 7.5±1.4△ 5.1±1.6组别 n 时间 NRS△5.1±1.1 3.7±0.9治疗后 3.8±1.6＃ 2.6±1.5＃对照组 33 治疗前 7.4±1.2 5.0±1.3治疗后

2.3 2组治疗前后患者抑郁焦虑情况 普瑞巴林治疗前后，患者HAMD－17、HAMA评分变化见表3。结果显示，治疗前2组神经病理性疼痛患者的HAMD－17、HAMA评分均偏高，经普瑞巴林联合阿米替林治疗，2周后均明显下降，差异有统计学意义。

表3 2组治疗前后抑郁焦虑评分的比较 （）

表3 2组治疗前后抑郁焦虑评分的比较 （）

注：与对照组比较，＃P＜0.01；△P＞0.05

评分治疗组 33 治疗前 21.5±6.4△ 20.6±7.2组别 n 时间 HAMD－17评分 HAMA△15.1±9.7 14.7±8.9治疗后 9.3±3.8＃ 8.7±3.4＃对照组 33 治疗前 21.4±5.2 21.2±6.9治疗后

2.4 不良反应 66例患者中7例发生不良事件（其中治疗组4例，对照组3例），头晕3例（4.5%），嗜睡2 例（3.0%），恶心、厌食2例（3.0%），7例患者症状的程度均较轻，且为一过性。无1例因严重并发症而退出。

3 讨论

国际疼痛研究协会（IASP）把疼痛定义为“疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验”，由此我们可以判定疼痛不仅与感觉相关，还与情绪相关，两者都能影响生活质量。根据神经系统损害的部位，神经病理性疼痛可分为周围性神经病理性疼痛和中枢性神经病理性疼痛［7－8］。神经病理性疼痛暂无公认的最佳治疗方案。目前神经病理性疼痛治疗用药方案多样化，治疗很大程度上都是经验性治疗，某些临床试验证明抗抑郁药物及抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛有显著效果，但只有很小一部分患者应用这两种药物治疗。目前神经病理性疼痛的治疗多用抗惊厥药、阿片类药物和抗抑郁药物，疗效较差，且不良反应较大，易产生依赖性。

普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物，在结构上与神经递质GABA相似，但并不通过GABA机制直接发挥作用，对GABA受体无药理活性，为脂溶性，能透过血脑屏障，抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的亚基α2－δ蛋白，减少Ca2＋内流，减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性递质的释放，从而达到止痛、抗焦虑、抗惊厥作用，能有效控制神经病理性疼痛［9－10］。

本研究结果表明，每日150mg普瑞巴林治疗2周，能明显降低各种病因的神经病理性疼痛的疼痛评分，明显地减轻疼痛对睡眠的干扰。疗效能够在整个研究期间持续维持，且随治疗时间延长，止痛、改善睡眠的疗效更为明显。87.9%的患者总体评价有不同程度的改善，其中显效和有效的患者比例分别为39.4%、48.5%，说明普瑞巴林对不同病因导致的神经病理性疼痛有效。

神经病理性疼痛患者多伴有抑郁焦虑情绪［11］，为此，本研究联合普瑞巴林、阿米替林治疗神经病理性疼痛。本文中，入组时治疗组患者的汉密尔顿抑郁、焦虑评分均值明显偏高，经过普瑞巴林＋阿米替林治疗，评分分别下降，表明普瑞巴林联合阿米替林不但能改善神经病理性疼痛，而且还能缓解伴随的情绪障碍。有文献表明，普瑞巴林对神经病理性疼痛患者抑郁焦虑的改善作用可能与疼痛改善有关，也与其具有直接的抗焦虑作用有关［12］。神经病理性疼痛的发病机制较复杂，多种机制均可引起。具体来说，外周机制包括细胞膜兴奋性增高、外周致敏，中枢机制包括中枢神经系统神经元细胞膜兴奋性增高、中枢致敏、去神经超敏现象等。外周机制中离子通道的变化对神经病理性疼痛的发生起着重要作用。作为神经病理性疼痛治疗领域的新药，普瑞巴林可抑制神经元过度兴奋，目前已被多个国际指南（IASP、NICE和欧洲神经病理学会联盟）共同推荐为神经病理性疼痛的一线治疗药物。

本研究为开放性对照研究，因样本量偏小，故结果可能存在偏倚。此外，在国外研究中，普瑞巴林最大剂量达每日600mg。有研究表明普瑞巴林为线性药代动力学，增加剂量可以提高疗效，由于不良反应呈剂量依赖性且可导致更高的停药率剂量超过300mg／d仅应用于耐受300mg／d剂量的持续性疼痛患者［13］；且由于其新近上市，临床应用时间短，因此在本研究中最大剂量仅为150mg／d。本研究已显示普瑞巴林在改善神经病理性疼痛及其相关的睡眠及情绪障碍方面的疗效。如增加剂量，可能有更多受益，大样本、多中心研究将进一步揭示治疗效果，值得进一步研究。

［1］Hans G，Masquelier E，De Cock P.The diagnosis and management of neuropathic pain in daily practice in Belgium：an observational study［J］.BMC Public Health，2007，24（7）：170.

［2］Dworkin RH，Connor AB，Audette J，et al.Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain：an overview and literature update［J］.Mayo Clin Proe，2010，85（3 suppl）：S3－14.

［3］Attal N，Crueeu G，Baron R，et al.EFNS guidelines on the phamacological treatment of neuropathic pain：2010renision［J］.Eur J Neurol，2010，17：1 113－88.

［4］唐晓辉，王敏 .普瑞巴林与加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛的疗效与安全性对比［J］.中国实用神经疾病杂志，2012，15（23）：15－17.

［5］神经病理性疼痛专家组 .神经病理性疼痛诊治专家共识［J］.中华内科杂志，2009，48：526.

［6］Portenoy R.Development and tesing of a neuropathic pain screening questionnaere：ID Pain［J］.Current Med Res Opinion，2006，8：1 555－1 565.

［7］Chong MS，Bajwa ZH.Diagnosis and treatment of neuropathic pain.J Pain Symptom Manage，2003，25（5）：S4－S11.

［8］Cruccu G.EFNS guidelines on neuropathic pain assessment［J］.Eur J Neurol，2004，11（3）：153－162.

［9］Sills GJ.The mechanisms of action of gahapentin and pregabalin［J］.Curr Opin Pharmacol，2006，6：108－113.

［10］Bian F，Li Z，Offord J，et al.Calcium channel alpha－deltatype 1 subunit is the majo binding protein for pregabalin in neocortex，hippocampus，amygdala，and spinal cord：an exvivo autoradiographic study in alpha－delta type 1genetically modifiedmice［J］.Brain Res，2006，1 075：68－80.

［11］张文祥，倪家骧 .慢性疼痛患者发生抑郁和焦虑症状的研究［J］.中国全科医学，2009，12（9）：775－777.

［12］Wensel TM，Powe KW，Cates ME.Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder［J］.Ann Pharmacother，2012，46：424－429.

［13］Bockbrader H.The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of pregabalin and gabapentin in epilepsy：Differences and similarities［J］.Epilepsia，2005，46（suppl 8）：261.