“肝失疏泄”的现代研究进展

于峥，黄晓华，滕静如，杨威



“肝失疏泄”的现代研究进展

于峥，黄晓华，滕静如，杨威*

中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700

肝脏是人体的重要器官，肝主疏泄的功能在人体的新陈代谢方面起到很好的促进作用。肝主疏泄的现代研究已经取得了一定的成绩，为肝病的临床治疗提供了可靠的依据。文章主要探讨了肝主疏泄的生理基础，肝主疏泄动物模型的研究概况，用实验方式研究肝失疏泄的证候，以期能够为肝病的研究与诊疗提供参考。

肝主疏泄；生理基础；动物模型；研究进展；综述

肝者，主疏泄，性喜条达而恶抑郁，具有疏通、畅达、宣泄、升发的生理功能。正如朱丹溪所说：“司疏者，肝也。”（《格致余论·阳有余而阴不足论》）人体气机之升降出入、津血输布代谢、脾胃运化、情志调畅、生殖机能调节均有赖于肝的作用。如果肝失疏泄，肝气郁滞，或肝气上逆，则身体的多种功能不能正常发挥，多个系统会出现症状，例如胸胁胀满疼痛、胃脘不舒、烦躁易怒、抑郁寡欢、四肢发凉、关节疼痛、月经不调等等。

随着生活节奏的加快、社会压力的增加，肝气郁滞在日常生活中表现得愈加明显。如抑郁症、亚健康等心身疾病，发病率呈愈演愈烈之势，严重影响人们的身心健康。故研究并总结肝失疏泄的病因病机将有助于防治一系列的心身疾病，对人类健康具有重要意义。

1 肝失疏泄的结构基础

中医认为，肝主疏泄，但对其具体机制尚不明了。很多学者运用现代医学技术手段，开展了肝主疏泄的本质研究。严灿等[1]从免疫学角度设计实验研究，纳入诊断为肝郁的患者50例，并与正常组对照。观察全血T淋巴细胞转化率、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、补体（C3）、尿木糖排泄率、血浆环磷酸腺苷（cAMP）、环磷酸鸟苷（cGMP）。结果显示，肝郁组的T淋巴细胞转化率及尿木糖排泄率、cAMP及cAMP/cGMP均下降，差异具有统计学意义（＜0.05）。同时，还设计动物模型实验，结果显示肝郁大鼠的免疫器官、T淋巴细胞转化率、腹腔巨噬细胞吞噬率及吞噬指数较正常组明显降低（＜0.05）；肝郁组的皮质酮却较正常组显著升高（＜0.05）。以上结果提示了肝郁组免疫功能的低下，以及强烈外部刺激下表现出的“丘脑-垂体-肾上腺”皮质系统的功能抑制。故研究者认为，肝郁导致身体免疫机能的紊乱，其主要机制为“因滞致虚，因虚夹邪”，即肝郁导致脾虚，继而出现对外界刺激失应答。

有学者运用大鼠、猕猴模拟经前期综合征，探讨肝失疏泄的微观机制。通过对比观察，发现血清、边缘叶、下丘脑性激素及其调节激素系统（黄体酮、雌二醇、泌乳素）和血清、边缘叶、下丘脑单胺类神经递质系统（去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺）与情绪关系密切，揭示了肝主疏泄可能的神经-内分泌实质[2-5]。

岳广欣等[6]从现代信息学角度阐释了肝主疏泄的生理基础。他们认为应将肝看作一个信息系统，而边缘系统（指高等脊椎动物中枢神经系统中由古皮层、旧皮层演化成的大脑组织以及和这些组织有密切联系的神经结构和核团的总称）则是肝主疏泄的高级中枢。肝主疏泄主要在于调畅情志、藏魂等一系列本能欲望和动机，与边缘系统的功能极其相似。边缘系统通过自主神经系统和交感-髓质系统下传信号，其效应器是平滑肌系统。所以肝主疏泄的生理基础为“边缘系统-自主神经系统和交感-髓质系统-血管平滑肌”这一有机体系的信息传导，达到平滑肌有序舒缩，从而适应环境变化。当本体欲望不能完美实现，平滑肌系统失去节律性收缩，出现气血逆乱之表现，比如头晕头痛，故肝郁的基础是上述系统的平衡因外界刺激而被打破，导致效应器的功能失调。另外，作者认为激素与中医学“少火”的性质相似，糖皮质激素过量使用则可通过上述信息系统进行负反馈调节，从而出现边缘系统的兴奋性和敏感性降低的情况，甚至出现神经元损伤，表现出肝气不疏的临床表现。

田进文等[7]认为，肝主疏泄调节脾胃运化的功能与平滑肌关系密切。提出“消化系统平滑肌组织归属‘肝’，黏膜腺性组织归属‘脾’”、“消化系统平滑肌对饮食物和消化液的疏泄作用是‘土得木而达’的体现”、“平滑肌层与黏膜层的解剖关系是‘肝脾相助为理’的形态学基础”、“平滑肌层与黏膜层的解剖关系是‘肝木乘土’和‘木不疏土’的生理基础”等观点。黄熙等[8]创新性地提出了脑-平滑肌轴（B-SM轴）的概念，他们认为肝主疏泄主要是通过脑、脏腑平滑肌、血管平滑肌这三个靶点来完成的，并且认为在治疗抑郁症方面，应当从这三个靶点寻求新药物、新突破。

另外，有学者认为，肝主疏泄跟肝脏本身的结构关系密切。孙学刚等[9-10]认为肝主要的作用是调畅气机，即调节物质、能量的流动和分布，疏通、宣泄全身气、血、津液，使其畅达。现代医学认为，肝脏主要参与人体营养物质的代谢，调节人体电解质平衡，参与解毒，它的代谢功能与中医学中脾胃运化吸收水谷精微相似。可见，肝主疏泄更体现在其调整机体能量分布上。那么肝脏正常生理功能的发挥与其本身的生理结构关系必然非常密切。作者研究认为，肝窦内皮是肝主疏泄的重要结构。肝窦内皮含有特殊的窗孔，其孔径约0.1～0.2 μm，无隔膜，而且肝窦内皮下仅有少量不连续基膜，这使肝窦成为肝脏与血流物质交换的主要场所，其对营养物质的吸收与再分布是肝细胞代谢、转化物质的前提，可能是维系脏腑经络功能、气血阴阳平衡的关键所在。当然，如果内皮及窗孔结构破坏，物质及能量（气）分布不当，则出现肝气不舒的一系列症状，例如肝脏脂肪代谢紊乱引起的动脉粥样硬化。

综上所述，目前学者对肝主疏泄/肝失疏泄的阐释主要从神经、内分泌网络的正负调节方面入手，并且认为脑、平滑肌在肝的功能发挥方面起着重要作用。理解肝主疏泄的含义应从狭义和广义两方面切入。狭义地讲，中医认识的肝和现代解剖学上的肝一样，参与物质和能量的转化，那么肝主疏泄或者肝失疏泄必然跟肝脏本身的结构紧密相连，必然与肝窦内皮的窗孔密切相关；广义地讲，中医认识的肝是一个大的神经、内分泌调节系统，这个系统包含了狭义的肝脏，并且系统存在正反馈和负反馈调节，共同维持机体的平衡。但笔者认为，中医的肝主/失疏泄的生理基础在于后者，它们是由神经内分泌系统平衡/紊乱决定的。

2 肝失疏泄的动物模型研究概况

为了更深入探讨肝失疏泄的实质，也为了发掘更好的治疗方法，近年来不少学者开始运用动物模型进行研究。徐建阳等[11]通过梳理文献总结如下，造模方法大致有药物造模法（艾叶注射、肾上腺素注射）、情志刺激造模法（颈部带枷单笼喂养法、夹尾激怒打斗法和捆绑法）以及两者结合造模法。造模成功后其病理改变主要影响循环系统、消化系统、免疫系统、神经内分泌系统，其临床表现与肝失疏泄证吻合，证明这些造模法的切实可行。作者还建议，应当从符合中医病因病机的角度出发复制动物模型，这样才能准确反应其真正内涵。严灿等[12]等为了建立符合肝失疏泄的动物模型，运用改进的慢性心理应激反应模拟中医肝失疏泄证过程，通过临床症状、病因病机、实验室检查、药物治疗效果进行评价，证实该模型的适用性。作者认为，要建立科学的动物模型，必须对应激反应模型本身的有关生理病理改变有较为清晰的认识，否则会因为各种复杂因素的影响而导致实验失败。白灵等[13]综述了上述方法外，还概述了最新的复合情志造模法，但由于情志因素复杂，故造模方法也多种多样，不具有代表性。

中医病证反应疾病的一个状态，是疾病的某一阶段概况。肝失疏泄包含了两种状态，即肝气郁滞证和肝气上逆证，故建立这样的动物模型在刺激方式、刺激量、刺激频率等方面都需要仔细衡量。另外，对于动物的表现也应当有一个统一客观的判断标准，这样才能准确评价造模的成功与否。我们应当全面地进行文献梳理，方才能取长补短。

3 肝失疏泄与脾胃运化

肝在五行中属木，脾胃属土，五行生克关系中木克土。如果肝气不疏，木旺乘土，则脾胃运化功能受到影响，而脾胃乃“后天之本、气血生化之源”，所以肝失疏泄将影响气血生成。从这个角度讲，肝的功能影响脾胃功能的正常运转。为了进一步说明肝主疏泄和脾主运化之间的关系，易崇勤等[14]建造功能性消化不良小鼠模型，用四君子汤进行干预。通过与对照组比较发现，建模后反应吸收功能的指标如血糖、肝脏线粒体氧化磷酸化反应、肝细胞能荷较正常组低；用四君子汤后，上述指标都有明显改善（＜0.01)，尤其以大剂量四君子汤组最为明显。该实验以辅助脾胃运化的四君子汤作为实验药物，但在生理指标上，它对肝脏的功能有明显改善，说明了中医脾主运化与肝脏的密切关系。笔者认为，脾胃运化包含两个方面的内容，即腐熟水谷和吸收精微物质，后者与现代医学认识到的大小肠、肝脏的功能关系密切。从这个角度讲，肝主疏泄是脾胃功能的重要组成部分。该实验若能从疏肝理气角度进一步设计对照实验研究，将更能说明两者之间的关系。

张沁园等[15]从肝主疏泄和小肠吸收之间关系的角度设计动物对照实验，选取与吸收功能密切的三方面指标观察。结果发现，无论是肝郁组还是肝气逆组，小肠电活动性、小肠吸收细胞酶活性（三磷酸腺苷酶，碱性磷酸酶，葡萄糖-6-磷酸酶，琥珀酸脱氢酶，乳酸脱氢酶）、空肠头段吸收细胞的超微结构等都较正常组弱，提示肝气不疏可导致小肠吸收功能低下，揭示了肝主疏泄与脾胃运化的密切关系。笔者认为，该实验若能加用药物干预，更能够全面说明二者之间的关系。

刘汶等[16]进行了证候调查分析，在所收集的267个功能性消化不良患者中，辨证为肝郁型占58.4%，可见肝失疏泄对脾胃消化的影响之大。同时，他们还发现，肝郁病例中，情绪差的患者数目巨大，占86.5%，反映了情志不和与肝失疏泄的密切关系。

综上所述，目前对于肝失疏泄和脾胃运化的关系的研究主要集中在两方面，一是以肝气不舒为出发点造动物模型，了解肝气不舒的情况下小肠吸收功能的变化；二是从脾胃等消化功能不良的角度出发，了解肝脏功能的变化。笔者觉得上述两方面的研究缺少治疗上的实验补充，如果能从两个角度都进行药物干预并观察疗效，将能更清楚地说明二者的关系。另外，《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺不受邪，即勿补之。”说明肝失疏泄导致脾胃运化失调，疏肝理气就能预防或治疗脾胃病；反过来，通过实脾的方法可以预防或治疗肝病。那么中医的肝和脾之间是否是一种正负反馈调节的关系系统呢？这有待于进一步研究。

4 肝失疏泄与妇科疾病

肝藏血，主疏泄，调节血液灌注，关系着各脏腑器官的荣衰。《素问·上古天真论》：“（女子）二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”王冰注云：“冲为血海，任主胞胎，二者相资，故能有子。”说明女子的月经、生育与冲、任二脉关系密切。而《医学真传》认为：“盖冲任之血，肝所主也。”可见女子的月经、生育等的“高级中枢”在肝，所以叶天士在《临证指南医案》讲：“”说明肝气调达不郁是女性生殖功能正常的重要后盾；如果肝失疏泄，则可出现诸如月经不调、不孕不育等一系列妇科病症。所以研究肝郁和妇科疾病的关系及防治方法，具有极强的现实意义。

柴丽娜等[17]调查发现，222例月经病患者中，肝郁型占54.5%。另外，运用心理测评发现，114例肝郁组病例中，48例有情绪诱因，其中25例因愤怒引起。肝郁组阳性项目、总分、心理障碍、人际关系等方面与健康组比较差异均有统计学意义（＜0.01），提示肝郁型月经病具有心理障碍这一普遍现象。同时该实验也反映了愤怒与肝失调达的密切关系，怒伤肝，肝气不调，血海不畅，月经病乃成。王希浩等[18]为了探究肝郁导致月经病的机制做了临床试验，对比观察实验组和对照组血清泌乳素（PRL）水平，实验组明显偏高（＜0.01），且在纳入的166例肝郁病例中，血清PRL升高有139例，达83%，这充分证明了肝郁和血清PRL升高的密切关系，提示了肝郁致月经病的可能机制。解月波[19]也从血清角度探讨肝郁和月经病的关系，纳入肝郁型月经病52例，正常对照组53例，不仅观察PRL，还观察雌二醇（E2）、黄体酮（P）、E2/P。比较发现，肝郁型月经病组PRL明显升高，E2、P降低，以P降低明显，E2/P明显升高。运用疏肝法治疗后，升高的血清PRL、E2/P水平均显著降低（＜0.01），血清P水平显著升高，月经失调也得到改善。这一结果补充并证实了王希浩等[18]的研究结果，可信度高。朱静等[20]做动物实验表明，肝郁及心理应激可明显增加大鼠子宫重量及系数（＜0.05或＜0.01），胸腺指数明显降低（＜0.01），且血清E2、P含量降低（＜0.05或＜0.01），血清黄体生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）含量升高（＜0.05或＜0.01），血清白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（INF-γ）含量降低（＜0.05或＜0.01），血清IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量升高（＜0.05）。这些实验结果反映了肝郁和心理应激对子宫肌瘤生长的明显促进作用，并提示肝郁导致子宫肌瘤的结构基础可能是下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）。肝郁及应激状态导致内分泌失调及免疫功能低下，加之两个轴的长时间功能紊乱，最终导致子宫肌瘤形成。李京枝等[21]也进一步证实了肝郁对大鼠卵巢及子宫结构的影响，他们发现肝郁组卵巢中卵泡颗粒细胞减少，膜细胞层增加，后者常发生黄素化，间质细胞内血管扩张，黄体数量较多，体内有大量红细胞浸润，个别黄体有液化、体积增大。运用疏肝的木香调经胶囊治疗后，高剂量组的卵巢结构改善，间质血管扩张不明显，黄体数量与模型对照组对比相对减少，其体积正常，上皮无明显异常，黄体内仅见少量红细胞浸润，初级及次级卵泡数量正常，颗粒层上皮无改变，子宫内膜增厚；另外，治疗后卵巢局部TNF-α的表达明显降低（＜0.01）。由此可见，肝郁不仅影响内分泌水平，更是直接影响组织器官的结构和功能。赵志梅[22]认为，精神刺激、应激可扰乱植物神经功能，尤其是经期α-兴奋性受体占优势，若处于应激状态，子宫内膜平滑肌及血管平滑肌收缩增强，而致子宫内压增大，痛经和经血逆流增多；同时PRL的升高易引起子宫内膜异位症及不孕不育。

5 小结

肝失疏泄不仅影响脾胃及妇女生殖系统，由上面的分析可知，它可累及全身的神经内分泌网络。现代社会的快节奏以及社会变革给人们心理上增加了巨大的压力，情绪的长久不良刺激是肝失疏泄的主要原因，出现消化不良、妇科疾病，以及失眠、抑郁症等一系列严重影响人们生活质量的病症。研究并阐明肝失疏泄的病理机制有助于预防严重的身心疾病，具有重要意义。目前众多学者的研究无论从动物实验角度还是药物临床角度，都把焦点集中在与神经、内分泌相关的两个轴上，即HPG轴及HPA轴，在一定程度上阐明了肝失疏泄的生理基础和病理机制，并且运用疏肝理气的方法取得了显著的实验结果，为进一步的科研提供了数据支持。但是由于很多实验研究仅限于动物实验，其动物模型的建立没有标准，造模结果难以统一，动物情绪难以控制和观察，故实验结果难免偏差。鉴于此种情况，詹向红等[23]尝试在正常人群中开展实验，通过播放单一性的诱发正常人群愤怒情绪的影片片段给正常大学生，观察其生理反应，结果显示愤怒情绪可放大HPA轴的作用，且不同的宣泄方式拥有神经电生理方面的证据支持。这种创新的研究方法还需完善，可更直观验证肝失疏泄的内涵。

21世纪的医学模式已变成“生物-心理-社会”模式，可见人们对心理因素与疾病之间的关系越来越重视，所以开展肝失疏泄的研究迫不及待。唯有一身气机调达，人们的幸福指数方可提高，才能真正实现每个人的“中国梦”！

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Modern Research Progress in “Liver Dysfunction”

Yu Zheng, Huang Xiaohua, Teng Jingru, Yang Wei*

Liver is an important organ in human body. Its function of controlling dispersion plays an active role in promoting human metabolism. In modern medicine, researches on this function have made certain achievements, and provided a reliable basis for clinical treatment of liver diseases. This paper mainly discussed the physiological basis of liver controlling dispersion, and liver controlling dispersion studies carried out through animal models. Syndrome of dysfunction was studied by experiments, in order to provide some reference for researches and treatment of liver diseases.

liver controlling dispersion; physiology basis; animal model; research progress; review

10.3969/j.issn.2095-5707.2014.05.017

中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（yz-1105）

于峥，副研究员，研究方向：中医基础理论。E-mail: doudouyu@126.com

通讯作者：杨威，研究员，研究方向：藏象及五运六气，方剂配伍。E-mail: yunqiyang@126.

2014-01-16

编辑：魏民