心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭临床疗效的Meta分析

张家美，尚亚东，吴晓蓉，傅英杰，谢春毅

慢性心力衰竭是各种心脏病终末期心功能失去代偿能力所表现出来的一种综合征，表现为在静脉回流充足的情况下，由于心脏的射血或/和充盈障碍，心脏不能泵出足够的血液以满足组织代谢需要，或仅在提高充盈压后方能泵出组织代谢所需要的相应量，心排血量(CO)不能满足机体组织代谢需要所发生的一种临床表现。随着心力衰竭机制研究的不断深入，目前其临床治疗方案主要以强心剂、利尿剂、血管扩张剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗为主。心脉隆注射液是2006年上市的国家二类中药新药，其有效成分为多肽、核苷、复合氨基酸等，有动物实验证明心脉隆注射液能够促进心肌细胞钙离子内流，增加心肌收缩力，同时能够扩张冠状动脉，抑制氧自由基介导的心肌损伤，保护血管内皮等[1-3]。本研究通过对临床疗程≥5 d的随机对照试验(RCT)进行系统评价，以了解使用心脉隆注射液治疗心力衰竭的有效性及可行性，同时对其安全性做出评价。

1 资料与方法

1.1 文献入选标准和排除标准

1.1.1 入选标准 (1)研究类型为临床RCT。(2)研究对象为慢性心力衰竭患者，符合慢性心力衰竭的诊断标准[4]，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，原发病包括冠心病、风湿性心脏病、扩张型心肌病、高血压心脏病等。(3)干预措施：对照组采用符合现代心力衰竭治疗指南的西药常规治疗，心脉隆组在对照组治疗基础上加用心脉隆注射液治疗；临床治疗疗程≥5 d。(4)观察指标：B型脑钠肽(BNP)水平、心脏超声指标、6 min步行距离(6-MWD)、中心静脉压(CVP)、临床疗效等，还有安全性指标。

1.1.2 排除标准 以急性心力衰竭、急性心肌梗死、先天性心脏病、肺源性心脏病所致心力衰竭为主要研究对象的临床研究文献；动物实验和机制研究的文献；个案报告、综述、经验报道等文献；实验设计不严谨、统计方法不恰当、数据分析与讨论不一致的文献。

1.2 检索策略 计算机检索：中国知网(CNKI)、中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisk)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、PubMed及Cochrane library。检索关键词：心脉隆注射液(心脉龙注射液)、心力衰竭、心功能不全、心悸、喘症、xinmailong、heart failure、cardiac failure。手工检索：《中国民族民间医药》《时珍国医国药》《现代中西医结合杂志》等相关杂志，并在参考资料中追踪查阅相关文献，以免漏查灰色文献。检索时间为建库至2012-12-31。

1.3 文献筛选及资料提取 由两名研究者分别独立检索文献，并阅读文题及摘要，根据文献入选及排除标准进行资料的选择，同时根据Cochrane Reviews Handbook简单法[5]进行文献质量的评价，意见不一致时通过请教专家或讨论决定。制定“文献信息提取表”，内容包括患者的基本情况、治疗方案、观察指标、不良反应等。

1.4 统计学方法 采用Revman 5.2.4进行数据分析，计数资料以比值比(OR)、计量资料以加权均数差(WMD)作为效应指标，两者均用95%可信区间(CI)表示。2个及以上采用同一疗效指标的研究首先进行异质性检验，如果P>0.1或I2<50%表示各研究间异质性小，可以采用固定效应模型进行分析；如果P≤0.1或I2≥50%，表明各研究间存在异质性，进一步查找产生异质性的原因，然后采用随机效应模型进行分析。各统计检测结果以森林图表示；发表偏倚采用倒漏斗图表示。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初步检出文献107篇，通过阅读文题和摘要后排除重复文献及符合排除标准的文献90篇，对剩余的17篇文献进一步阅读全文，排除综述、前后自身对照文献、入组患者不符合入选标准的文献后，最终纳入8篇RCT[6-13]，均为中文文献。文献检索路径见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本情况及质量评价

2.2.1 基本情况 (1)研究对象：8个RCT共纳入866例心力衰竭患者，有3个RCT未明确提及性别，5个RCT均有提及(共计611例)，其中男393例(64.32%)，女218例(35.68%)。其中6个RCT有提及年龄，患者年龄为40～80岁。患者NYHA心功能分级均为Ⅱ～Ⅳ级。(2)干预措施：8个RCT均采用了心脉隆注射液治疗，治疗剂量为5～10 mg/kg，静脉滴注，1次/d，疗程≥5 d。(3)评价指标：①包括BNP水平、心脏超声指标〔左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)〕、6-MWD、CVP等计量资料；②5个RCT采用临床疗效为主要评价指标(见表1)：显效，心功能达到Ⅰ级或提高2级；有效，心功能提高1级，但未达到Ⅰ级；无效，心功能分级无变化；恶化，心功能恶化1级或1级以上；总有效率=显效率+有效率；③安全性评价指标，如心电图、肝肾功能、电解质等；不良反应评价，如头晕、心悸。

2.2.2 文献质量评价 纳入的8篇文献质量普遍较差，具体情况见表2。

表1 纳入文献的基本信息

注：T=心脉隆组，C=对照组，CHF=慢性心力衰竭，NYHA=纽约心脏病协会，BNP=B型脑钠肽，LVEF=左心室射血分数，CVP=中心静脉压，LVESD=左心室收缩末期内径，LVEDD=左心室舒张末期内径，6-MWD=6 min步行距离；常规治疗包括利尿剂、ACEI或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、洋地黄制剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类等

表2 纳入文献的质量评价

注：按照随机分配方案产生方法、分配方案隐藏、盲法、数据结果不完整、选择性报告结果、有无其他影响真实性因素等方面评述文献，按照A(是)、B(不清楚)、C(否)进行文献质量分级；如果各评价条目均为A，所有评价指标有详细描述，质量评为A级；若有一个条目或多个条目为B，所有评价指标中至少有1项指标提及但未详细描述，质量评为B级；如果其中1个条目或多个条目为C，所有评价指标中至少1项指标为不充分或未使用，质量评为C级

2.3 Meta分析结果

2.3.1 BNP(ng/L) BNP研究共纳入4个RCT，其中1个RCT[12]检测是1个月和6个月的BNP水平，观察在此时间段内有无发生远期复合终点的病例，该RCT结果并未对这些病例进行明确的统计，故排除此项研究。其余3个RCT[6-7，9]间无统计学异质性(P=0.27，I2=23%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗前后心脉隆组BNP下降水平与对照组比较，差异有统计学意义〔WMD=87.46，95%CI(74.90，100.03)，P<0.000 01，见图2〕。

2.3.2 LVEF(%) LVEF研究共纳入7个RCT[6-11，13]，各研究间存在统计学异质性(P=0.000 9，I2=74%)，考虑与干预措施、疗程及测量过程中采用的方法不同有一定的关系，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组治疗前后LVEF增加值与对照组比较，差异有统计学意义〔WMD=6.58，95%CI(4.89，8.27)，P<0.000 01，见图3〕。

为进一步找出异质性的来源，根据患者的疗程进行亚组分析。(1)疗程≤2周组纳入6个RCT，各研究间无统计学异质性(P=0.72，I2=0)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组患者治疗前后LVEF增加值与对照组比较，差异有统计学意义〔WMD=5.70，95%CI(4.85，6.55)，P<0.000 01，见图4〕。(2)疗程>2周组仅1个RCT，亦显示心脉隆组患者治疗前后LVEF增加值与对照组比较，差异有统计学意义〔WMD=10.10，95%CI(8.36，11.84)〕。

2.3.3 6-MWD(m) 6-MWD研究共纳入2个RCT[10-11]，2个研究间无统计学异质性(P=0.65，I2=0)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组治疗前后6-MWD增加值与对照组比较，差异有统计学意义〔WMD=52.86，95%CI(38.04，67.68)，P<0.000 01，见图5〕。

2.3.4 CVP(cm H2O) CVP研究共纳入2个RCT[6，9]，2个研究间无统计学异质性(P=0.16，I2=49%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组治疗前后CVP降低值与对照组比较，差异有统计学意义〔WMD=0.78，95%CI(0.33，1.24)，P=0.000 8，见图6〕。

2.3.5 临床疗效 共纳入5个RCT[7，9-11，13]，各研究间无统计学异质性(P=0.62，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，心脉隆组较对照组能提高临床疗效〔OR=3.00，95%CI(1.79，5.02)，P<0.000 1，见图7〕。

2.3.6 远期复合终点、血清尿酸水平等指标的比较 在纳入的研究中，各有1个RCT对血清尿酸水平[11]、远期复合终点[12]进行了分析，结果显示心脉隆组这两项指标改善情况与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中邸春霞等[12]做的远期研究发现：心脉隆组6个月发生不良心脏事件(MACE)仅7例(包括心源性死亡、心肌梗死、再次心力衰竭、再入院等复合终点)，而常规治疗组则有11例发生MACE，证明加入心脉隆注射液后能够改善患者的远期预后。

2.3.7 不良反应 所纳入的文献中，有6篇未提及不良反应，1篇提及无不良反应，有1篇提及了具体的不良反应，均为输液过程中产生的不适症状，如头晕、心悸等，调整输液速度后自行好转。

2.4 偏倚分析 以LVEF改善情况进行漏斗图分析，漏斗图提示存在不对称(见图8)，造成偏倚的可能与纳入文献中疗程的不同有关，提示随着治疗时间的延长，患者LVEF能够得到较好的改善。

图2 心脉隆组和对照组患者治疗前后BNP水平下降情况比较

Figure2 Comparison of BNP levels before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

图3 心脉隆组和对照组治疗前后LVEF增加情况比较

Figure3 Comparison of LVEF before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

图4 心脉隆组和对照组治疗前后LVEF增加情况亚组分析

Figure4 Subgroup analysis of LVEF before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

图5 心脉隆组和对照组治疗前后6-MWD增加情况比较

Figure5 Comparison of 6-MWD before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

图6 心脉隆组和对照组治疗前后CVP降低情况比较

Figure6 Comparison of CVP before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

图7 心脉隆组和对照组治疗前后临床疗效改善情况比较

Figure7 Comparison of clinical efficacy before and after treatment between Xinmailong injection group and control group

图8 LVEF改善情况漏斗图

3 讨论

3.1 心脉隆注射液作用于慢性心力衰竭的机制 心力衰竭的发生发展病程较复杂，不同原因导致的心力衰竭和心力衰竭发展的不同阶段均有不同的机制，但是目前得到公认的是神经-体液调节失衡是心力衰竭的途径，心室重构是分子基础，心肌细胞兴奋-收缩耦联障碍导致了心肌细胞钙离子转运障碍，最终的结果导致了心肌舒缩功能障碍。彭芳等[14]通过动物实验发现，不同剂量的心脉隆注射液可以通过抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶来促进钙离子释放，增加心肌收缩力，改善心肌细胞的兴奋-收缩耦联障碍，这一点与临床上常使用的洋地黄类药物类似。同样，能够造成心肌收缩功能障碍还有心肌细胞坏死及凋亡。心肌细胞受到严重的缺血、缺氧等情况影响时，由于溶酶体破裂，大量蛋白水解酶释放，同时单核巨噬细胞合成分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)等促炎细胞因子活化，破坏心脏结构和功能，进一步恶化心力衰竭。心脉隆注射液能够通过降低TNF-α的水平，从而减轻心肌细胞缺氧缺血性炎性损害，减少细胞凋亡，改善心力衰竭症状[15-16]。心力衰竭发生时，由于交感神经兴奋和大量缩血管物质分泌〔如内皮素-1(ET-1)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)〕，从而使患者的外周阻力增加，其中ET-1的作用较AngⅡ收缩血管作用更强；ACEI或ARB均是通过AngⅡ通路来改善，而李兴文等[17]研究发现，心脉隆注射液可以通过抑制ET-1的分泌来改善心力衰竭患者的神经内分泌情况，从而达到改善心力衰竭的目的。慢性心力衰竭患者常伴有水钠潴留、组织水肿等表现，而水钠潴留是对患者体内有效循环血容量减少而产生的代偿反应，与肾血管收缩导致的肾血流减少有关。心脉隆注射液能够改善肾血流情况，最终改善心力衰竭患者的临床症状[9]。

3.2 本研究结果

3.2.1 心脉隆注射液用于慢性心力衰竭的疗效分析 本Meta分析主要针对心力衰竭患者在常规治疗基础上加用心脉隆注射液治疗心力衰竭的疗效进行评价，结果显示，在心力衰竭的治疗过程中加用心脉隆注射液，能够显著降低患者的BNP水平和CVP，增加LVEF及6-MWD，提高临床疗效。纳入的文献均采用了多个研究指标来证明心脉隆注射液对于心力衰竭患者有益，能够改善其生活质量。在药物的不良反应中，纳入的文献提及的不良反应均为输液过程中产生的不适症状，如头晕、心悸等，调整输液速度后自行好转。

3.2.2 纳入文献的质量 本Meta分析纳入的文献质量等级偏低，表现为以下几个方面：纳入文献中涉及随机分组，但是均未明确叙述具体的随机分组方法，也未描述隐藏方案和对盲法进行表述；对于失访和退出均未做出描述，存在着阴性结果隐瞒的可能；仅有1篇文献可能为多中心的临床试验，而其他的文献均为单中心临床试验，存在着选择性偏移的可能。上述几个方面影响了文献的质量评价等级，从而使药物有效的证据效力减弱。

3.2.3 纳入文献异质性分析 在本Meta分析中发现：(1)针对一些明确的客观指标，如6-MWD、临床疗效评价等，纳入的文献使用的标准均相同，其疗效评价均无明显的异质性；(2)针对各个文献涉及的部分需要测量且使用测量工具可能不同的指标，如BNP、LVEF等，存在着干预措施及个人习惯等因素的影响，故在Meta分析中发现存在着些许温和的异质性，在发现异质性后进一步进行亚组分析，探求异质性的来源，尽力保证减低文献的异质性，从而提高系统评价的研究质量；(3)纳入文献中的对照组使用的治疗方案、治疗疗程、观察研究的时限等不同，这可能也是异质性的来源之一。

3.3 本研究的局限性 (1)本研究进行了中英文文献的检索，但是最终查阅到的文献均为中文，这可能与国外期刊涉及中成药均要求单体成分有部分关系；同时只检索中英文文献，存在着语种偏倚的可能性。(2)本次纳入的文献仅有4篇患者例数≥100例，样本量的大小在一定程度上影响了最终结果的可靠性。(3)本次纳入的文献均未实施双盲原则，存在着偏倚风险；(4)本研究的最终数据是基于纳入文献的基础上进行分析，部分文献纳入患者的疾病状态等资料未做明确的评判，对于最终的疗效评价存在着一定的影响。

综上所述，在目前心力衰竭治疗的基础上，加入心脉隆注射液对于心力衰竭的治疗具有较好的促进作用；对于临床症状及相关指标均有改善效果，是值得推广的药物；但是对于远期预后(仅有1篇文献报道了远期预后结果)，本系统评价未能给出较好的结论。针对心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭的研究需要更多设计合理、多中心、大样本、随机对照、双盲试验来进一步验证，从而为二次评价提供更高质量的研究证据。

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