熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽治疗原发性胆汁性肝硬化的疗效评定

廖晓丹

(山西省汾阳医院，山西 汾阳 032200)

原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)是一种原因不明的慢性进行性肝内胆汁淤积性肝病，可能与自身免疫异常有关。该病起病隐袭，好发于中年女性，早期无特异性临床症状，常被误诊为“慢性肝炎(病因不明型)”，其病理改变为肝内进行性小胆管破坏，伴汇管区及汇管区周围炎症及纤维化，进而导致门脉高压、肝硬化、甚至肝功能衰竭［1］，临床表现为黄疸、皮肤瘙痒、血清总胆红素(TBIL)、r－谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶升高(ALP)等升高，实验室检查有特征性高滴度抗核抗体(ANA)。目前常规保肝治疗疗效欠满意。山西省汾阳医院应用熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽对60例PBC患者进行治疗，疗效良好，报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

收集2010年1月～2013年6月山西省汾阳医院住院患者60例，其中14例经肝穿刺活检病理检查证实为PBC，46例抗核抗体(ANA)阳性，实验室检查除外病毒性肝病。所有入选病例均符合2000年美国肝脏病学会(AASLD)诊断标准［2］:具备以下第1和第2项，并符合第3、4项其中一项:a)排除病毒性、药物、酒精、脂肪、代谢病、胆道肿瘤、先天性等其他原因引起的肝功损害;b)异常生化指标:如r－谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)升高、免疫球蛋白 IgM升高;c)抗线粒体抗体(AMA)阳性;d)肝活检等组织学符合PBC改变。

1．2 分组

将入选病例随机分组:试验组34例，男6例，女28例，年龄17～57岁，平均38．3±12．8岁;对照组26例，男3例，女23例，年龄18～60岁，平均37．7±12．5岁。两组患者在性别、年龄、肝功能指标等方面差异无统计学意义(P＜0．05)，具有可比性。

1．3 方法

试验组给予熊去氧胆酸(优思弗，德国福克大药厂)口服，每次250 mg，每日3次，同时给予还原型谷胱甘肽1．2g/d，入5%葡萄糖注射液中静点，每日1次，总疗程为4周;对照组仅给予还原型谷胱甘肽1．2g/d，入5%葡萄糖注射液中静点，每日1次，疗程相同。

1．4 观察指标

1．4．1 观察治疗前后的临床症状体征改变 显效:黄疸、皮肤瘙痒、乏力、腹胀、肝区不适等症状消失，血清胆红素水平恢复正常;有效:黄疸、皮肤瘙痒乏力、腹胀、肝区不适等症状明显好转，血清胆红素水平下降50%以上;无效:黄疸、皮肤瘙痒乏力、腹胀、肝区不适等症状无明显缓解，血清胆红素水平下降不明显或不达50%。

1．4．2 观察治疗前后的相关生化指标的演变，生化指标包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、r－谷氨酰转移酶(GGT)、总胆红素(TBIL)等。

1．5 统计学方法

采用SPSS14．1统计学软件进行统计分析，计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组临床症状体征变化的比较

试验组较对照组患者治疗前后在黄疸、皮肤瘙痒、乏力、腹胀、肝区不适等症状及血清胆红素水平下降等方面均有明显好转，两组有效率比较有统计学意义(χ2=4．739，P ＜0．05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效对比 例

2．2 两组治疗前后生化指标的变化

两组患者治疗后 ALT、AST、ALP、r-GGT、TBIL 水平下降，且试验组低于对照组(P＜0．05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后生化指标对比

2．3 安全性比较

两组患者在治疗期间均无明显不良反应发生。

3 讨论

原发性胆汁性肝硬化是慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，有文献报道男女患病比例为1∶11［3，4］，绝大多数为中年女性，隐袭起病，早期无明显临床症状，仅表现为肝功异常、乏力、纳差、精神食欲欠佳、上腹部不适等，无特异性，常被误诊为慢性肝炎(病因不明型)，早期诊断难度较大。对于凡有肝功异常伴有r-GGT、AKP升高的患者除外病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝等常见肝损害原因，尤其对于中年妇女，尤应高度怀疑自身免疫性肝炎，AMA-M2及肝活检有利于明确诊断。确诊患者常于病后5～15年死亡［5］。PBC的治疗关键是抑制异常的免疫反应，减轻淤积胆汁的毒性作用。

目前已经有多种药物试验用于PBC治疗，但熊去氧胆酸是首选药物。2009年美国肝脏病学会和欧洲肝脏病学会诊疗指南也推荐应用熊去氧胆酸治疗PBC［6］。熊去氧胆酸是鹅去氧胆酸的7-β表异构体，口服后在肝内有效吸收，主要与甘氨酸结合，随胆色素代谢的肝肠循环分泌入胆汁。其药物作用包括拮抗疏水性胆酸细胞毒性作用，促进内源性胆汁酸的排泄，抑制细胞凋亡和炎症的氧化作用及免疫调节作用等。熊去氧胆酸治疗PBC的推荐剂量为13～15 mg/(kg·d－1)，分2～3次口服。单独使用熊去氧胆酸不能取得完全生化反应应答时，需要继续选择其他疗法。

还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(－SH)，广泛分布于机体各器官内，对维持细胞生物功能有重要作用。它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。它能激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程;它可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄。通过转甲基及转丙氨基反应，GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(A、D、E、K)，同时参与多种外源性、内源性有毒物质结合生成减毒物质［7］。本研究中熊去氧胆酸与还原型谷胱甘肽两者联用，与单用还原型谷胱甘肽比较，患者临床症状如黄疸、皮肤瘙痒乏力、腹胀、肝区不适等症状及血清胆红素水平下降等有效性方面均有明显好转，生化指标如AST、ALT、ALP、GGT、TBIL等指标均有明显好转。两者联合使用，通过抑制免疫反应、促进肝细胞分泌、减少肝细胞破坏，还能促进肝细胞修复，从而达到延缓病情进展的目的。

熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽治疗原发性胆汁性肝硬化，疗效确切，安全可靠，值得临床推广。

［1］ Kapian MM，Gershwin ME．Primary Biliary Cirrhosis［J］．N Engl J Med，2005，353(12):1261-1273．

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［3］ 马安林，杜时雨，徐 潜，等．原发性胆汁性肝硬化有无黄疸的临床病理比较［J］．北京医学，2007，29(9):562-563．

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［5］ 赵素贤，赵景民．原发性肝硬化发病机制的研究［J］．临床肝胆病杂志，2007，23(5):395-397．

［6］ Lindor KD，Gershwin ME，Poupon R，et al．AASLD Practice Guidelines:Primary Biliary Cirrhosis［J］．Hepatology，2009，50(1):291-308．

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