中药治疗肝损伤的研究进展

孙铁锋，王 平，张春莉

（1.山东省中医药大学药学院，山东济南250355；2.山东省中医药研究院，山东济南250014；3.宁阳县第一人民医院，山东宁阳271400）

中药治疗肝损伤的研究进展

孙铁锋1，王 平2，张春莉3

（1.山东省中医药大学药学院，山东济南250355；2.山东省中医药研究院，山东济南250014；3.宁阳县第一人民医院，山东宁阳271400）

肝损伤主要由病毒、药物、酒精、环境等因素造成，是世界范围内的常见病、多发病。本文对肝损伤的发病机制、中药治疗特点、中药应用前景进行阐述，为中药及其配方治疗肝损伤提供方向。

肝损伤；中药；中药复方

肝损伤系各种肝脏疾病的病变结果，主要由病毒、药物、酒精、环境等因素导致肝组织结构和功能发生异常。肝损伤是世界范围内的常见病、多发病，以发病率高、治疗难度大、易变化而成为临床治疗的难点。中药及其配方（包括化学成分和中药复方）通过改善肝脏微循环，增加肝脏血流量和营养物质的供应来促进肝细胞的修复，有效抑制肝匀浆中丙二醛（MDA）的含量，降低谷丙转氨酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性，增加肝匀浆中谷胱甘肽（GSH）含量，达到保肝作用。本文将从肝损伤的发病机制、中药治疗特点、中药应用前景等进行综述，为临床开发新型治疗肝损伤的药物提供参考。

1 肝损伤的发病机制

1.1 与CYP450相关的机制 CYP450超家族（Cytochrome P450 proteins，CYP），是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢，是参与物质代谢的主要酶系［1］。正常情况下经过CYP450催化后失活的物质，在代谢过程中产生的亲电子基、自由基和氧基等有害活性物质，通过与谷胱甘肽结合而解毒，并不产生肝损伤。当某种原因导致CYP450激活，从而使CYP450激活产生的亲电子基、自由基、氧基代谢物大大增多，超过了肝内代偿水平，在体内过量蓄积，这类物质对细胞膜和其他细胞组分有化学毒性而形成中毒。当某种物质与CYP450活性部位直接结合，阻碍CYP450与氧原子结合从而丧失活性［2］，导致氧化产能过程中电子传递障碍，产能障碍，致使细胞中的ATP减少，各种氧自由基增多，损伤细胞膜、线粒体膜以及导致蛋白质功能障碍，从而造成肝损伤。

1.2 免疫学机制 肝脏是多种药物进行代谢的重要场所，肝细胞内含有较多的能与药物相结合的成分。这些成分与药物结合以后，即成为抗原，引起变态反应性肝损伤。在药物变态反应性肝损伤过程中，主要是针对半抗原一载体或载体蛋白。药物在肝内代谢，产生富有活性的中间代谢产物。这种中间代谢产物与肝细胞成分结合以后，形成半抗原一载体，而获得免疫原性，引起中毒性肝炎或变态反应性肝炎［3］

1.3 氧应激机制 活性氧体系（reactive oxygen species，ROS）就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物，氧自由基）及其他自由基总称，很多药物代谢中间体属活性氧范畴。正常情况下，肝细胞线粒体中的超氧歧化酶氧化活性氧为H2O2，H2O2被谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒。当某种原因造成活性氧增多导致H2O2蓄积，生成高活性的OH，诱发肝细胞伤害［4］。

1.4 细胞结构机制 细胞是人体代谢的主要环境，细胞骨架、细胞膜、线粒体都是细胞的重要结构，细胞骨架在维持细胞形态、承受外力、保持细胞内部结构的有序性方面起重要作用，当某种原因使肝细胞的形态和功能发生改变，这些因素会造成大量Ca2＋内流，使正常的肌动蛋白纤维聚集并且扰乱ATP的产生，结果使得细胞骨架受损，致使肝细胞受损［5，6］。

2 肝损伤的中药治疗

对于肝损伤的机制研究，目前主要集中在中药复方中单位药的提取，已研究发现中药化学成分中多糖、苷类、黄酮、生物碱等可以有效地保肝，相关的量效关系、药代动力学已得到很好的研究。

2.1 中药化学成分

2.1.1 多糖 多糖是构成细胞膜的主要成分，大多数多糖都有助于提高机体免疫能力。宋雨鸿等［7］通过尾静脉注射BCG和LPS诱导小鼠免疫性肝损伤，发现丹参多糖可显著改善免疫性肝损伤小鼠的胸腺、肝脏、脾脏系数，降低血清中ALT、AST、NO的活性以及肝组织匀浆中TNF－α、IL－1β的含量，对免疫性肝损伤有保护作用。钟萍等［8］通过建立BCG和LPS诱导的小鼠免疫性肝损伤，发现云芝多糖可减轻免疫性肝损伤所致炎性浸润，提高抗氧化酶的活性和GSH的含量，加速自由基的清除，降低MDA、NO和TNF－α的含量，对免疫性肝损伤有保护作用。

2.1.2 黄酮类化合物 黄酮类化合物是广泛存在自然界的一大类化合物，即两个苯环通过三个碳原子相互联结而形成的一系列化合物。多数具有抗菌消炎、止咳祛痰、保肝等作用。冀润利等［9］通过建立四氯化碳小鼠肝损伤模型，发现给予水飞蓟素的小鼠可以显著的抑制肝损伤血清中ALT和AST的活性，抑制肝组织中MDA的升高，增加肝组织中SOD的活性和GSH－Px的水平，证实水飞蓟素具有明显的四氯化碳致小鼠肝损伤的保护作用。郑洁静等［10］采用拘束负荷方法引起小鼠应激性肝损伤模型。发现藤茶总黄酮可以明显提高拘束负荷小鼠肝组织匀浆的抗氧化能力指数、维生素C和谷胱甘肽水平，有效降低血浆中丙二醛含量和谷丙转氨酶水平。证明了藤茶总黄酮对拘束负荷引起的小鼠肝损伤具有一定的保护作用。

2.1.3 苷类 苷类是由糖类和非糖物质结合而成的一类化合物，在抗菌消炎、增强机体免疫功能、抗肿瘤方面有很好的活性。王晓燕等［11］以BCG和LPS制备小鼠免疫性肝损伤模型，发现胡黄连总苷能明显抑制免疫性肝损伤小鼠血清ALT、AST活性的升高，减轻增加的肝脏重量指数，对小鼠免疫性肝损伤具有一定的保护用。洪梅等［12］通过制备BCG和LPS小鼠免疫新肝损伤模型，灌胃三七总皂苷，发现血清ALT、AST较正常组明显升高，肝脏中MDA明显升高，而SOD、GSHOPx较正常组明显降低。证实三七总皂苷对免疫性肝损伤小鼠具有保护作用。

2.1.4 生物碱 生物碱是植物界的一大类含氮有机化合物，具有较复杂的氮杂环结构，并具有生理活性和碱性，是许多中药和药用植物的有效成分。余淑霞等［13］建立BCG＋LPS诱导免疫性肝损伤小鼠模型，发现苦参碱可显著降低肝脏、脾脏指数、降低肝匀浆MDA含量，使降低的肝匀浆GSH－Px、T－AOC活性升高。证实苦参碱对小鼠免疫性肝损伤有明显的保护作用。黄华等［14］证实苦豆子生物碱（总碱）对四氯化碳、D－半乳糖氨所导致的化学性肝损伤和卡介苗加脂多糖引起的免疫性肝损伤均有保护作用，可降低三种肝损伤模型小鼠的血清转氨酶水平并改善其肝细胞坏死，能抑制B细胞而促进T细胞增殖，并抑制TNF－A生成。

2.1.5 其他 饶光宇等［15］发现茶多酚能明显降低由肝毒物引起的肝损伤，具有明显的保肝作用。冯文文等［16］发现紫草提取物对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤具有保护作用，显著降低MDA含量，减轻肝损伤程度。伍义行等［17］发现六棱菊对对乙酰氨基酚所致的药物性肝损伤具有较强的抑制作用。

2.2 中药复方 中医理论认为肝损伤的主要病机在于湿、热、痰、毒、疲为患，而本为脾肾不足。根据以上病机特点，抗肝损伤的中药复方制剂可归纳为四类［18～22］：疏肝理气类复方、活血化疲类复方、补肾健脾益气养血类复方、清热利湿解毒类复方。

2.2.1 清热解毒利湿类复方 冯荣喜等［23］通过建立四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝损伤模型，给小鼠灌胃复方夏枯草，测定小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）的活性，观察对小鼠肝组织的病理学变化的影响，发现复方夏枯草对四氯化碳致小鼠急性肝损伤有一定的保护作用。李瑞芬等［24］研究茵栀黄注射液对CCl4所致大鼠肝纤维化的作用，发现茵栀黄注射液对CCl4所致的慢性肝损伤具有明显的保护作用，并显著降低肝脏胶原蛋白含量，显著改善肝纤维化程度。

2.2.2 疏肝理气类复方 孙丽霞等［25］采用猪血清腹腔给药方法，造成免疫性肝损伤模型，柴胡疏肝散可明显降低猪血清所致免疫性肝损伤大鼠的血清AST、ALT含量，升高SOD水平，降低MDA的含量，对免疫性大鼠肝损伤模型具有一定保护作用。邸琳等［26］建立急性肝损伤模型，发现芍药甘草汤对小鼠急性肝损伤有明显的保护作用。

2.2.3 补肾健脾益气养血复方 罗琳等［27］建立CCl4诱导的大鼠肝细胞损伤模型，证实复方五仁醇胶囊对CCl4诱导的肝细胞损伤有良好的保护作用。王晓东等［28］通过建立肝损伤模型发现肝炎康颗粒治疗肝损伤具有明显效果。

2.2.4 活血化瘀类复方 李小翚等［29］发现血府逐瘀汤对D－GalN诱导的小鼠急性肝损伤模型，具有明显的保护作用。彭惠平等［30］以四氯化碳诱导大鼠肝损伤及肝纤维化，发现复方991抗肝纤汤有良好的抗肝纤维化作用。其机制与抗肝细胞过氧化损伤有关。

中药化学成分中，糖和苷类主要提高机体免疫能力，维系细胞膜稳定；黄酮类化合物和生物碱主要降低活性氧的含量。中药复方成分复杂具有多作用、多靶点的特点，目前只能通过生化指标来判断是否具有保肝作用，相关机制有待进一步研究。目前治疗肝损伤集中在与CYP450相关的机制研究，我们研究中药复方时可以在这方面拓展新思路。

3 应用前景

现代医学治疗肝损伤，采取对症治疗，目标明确，这种方式在治疗的同时，缺乏对集体全身病理状态的综合考虑，会对机体造成伤害，迫切需要中医药独有的整体观和辨证论治去综合治疗肝损伤。中药复方以清热解毒利湿类、疏肝理气、活血化瘀、补肾健脾、益气养血立方，其有效成分多为糖类、黄酮、苷类、生物碱。通过调节机体免疫能力，抗氧化能力，从而达到维系肝细胞稳定，达到保肝作用。中药复方注重中药间配伍作用，作用强，毒性低，在保肝的同时极大的较少了肝脏的第二次伤害。但是中药复方药物成分复杂，其药量效关系及药理学、药代动力学研究不明确，导致目前的作用机制研究还不够深入。急需科研人员在完善机制的基础上，充分运用现代科学手段，明确中药成分及复方作用靶点，为治疗肝损伤寻找更加有效的药物和方法。

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Research progress on Chinesemedicine treatment of liver injury

SUN Tie-feng1，WANG Ping2，ZHANG Chun-li3
（1.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，China；2.Department of Pharmacology，Shandong Academy of Chinese Medicine，Jinan 250014，China；3.Ningyang First People′s Hospital of Shandong Province，Ningyang 271400，China）

Liver injury ismainly composed of a virus，drugs，alcohol，environmental and other factors，is a common disease，frequently occurring disease worldwide.In this article，the pathogenesis，characteristics and application prospect of of Chinesemedicine were described to provide direction for Chinesemedicine and prescription treatment of liver injury.

Liver injury；Traditional Chinesemedicine；Chinesemedicine compound

R285

A

2095－5375（2014）12－0715－003

国家自然科学基金项目（No.81273776）；济南青年科技明星计划［济科合字（2012）第01—42号］；山东省中医药科技发展计划（No.2013Z002－5）

孙铁锋，男，研究方向：中药药理研究，E－mail：suntiefenglove＠163.com

王平，女，副研究员，研究方向：中药药理研究，Tel：0531－82949812，E－mail：wangpingjinan＠163.com