单硝酸异山梨酯缓释片的制备及稳定性研究

颜携国，陶安进

（1.山东大学药学院，山东济南250012；2.深圳翰宇药业股份有限公司，广东深圳518057）

单硝酸异山梨酯缓释片的制备及稳定性研究

颜携国1，2，陶安进2

（1.山东大学药学院，山东济南250012；2.深圳翰宇药业股份有限公司，广东深圳518057）

目的制备单硝酸异山梨酯缓释片，并对其进行稳定性研究。方法以羟丙甲纤维素为骨架材料，与参比制剂（Imdur，阿斯利康）进行体外释放度比较，采用均匀设计法优化单硝酸异山梨酯缓释片处方，并考察缓释片在（40±2）℃、相对湿度75%±5%条件下的稳定性。结果经f2（相似因子）判断单硝酸异山梨酯缓释片释放曲线，与参比制剂相似。在（40±2）℃、相对湿度75%±5%条件下6个月的稳定性良好。结论单硝酸异山梨酯缓释片制备工艺简单易行，质量可控，符合大规模生产要求。

单硝酸异山梨酯；缓释片；稳定性

单硝酸异山梨酯（5－isosorbidemononitrate，5－ISMN）是新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，也是硝酸异山梨酯的体内主要活性代谢产物［1］。口服单硝酸异山梨酯可使容量血管扩张，回心血流量减少，从而使心脏前负荷减少，达到保护心肌的目的，临床广泛用于防止心绞痛、充血性心力衰竭、缺血性心脏病等疾病的治疗［2，3］。设计合理的制剂处方是保证产品质量的前提，通过实验找出合理的处方有着重要的意义。因此，课题组采用均匀设计法，以羟丙甲纤维素（HPMC）为骨架材料制备单硝酸异山梨酯缓释片，与原研厂制剂阿斯利康制药公司的依姆多（Imdur）进行体外释放曲线对比，并考察自研制剂的稳定性。

1 材料与仪器

1.1 药品与试剂 单硝酸异山梨酯原料（山东科源制药有限公司）；单硝酸异山梨酯对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100694－200401）；羟丙甲纤维素（HPMC K4M，美国陶氏化学公司）；硬脂酸（湖州展望药业有限公司）；乳糖（德国美剂乐集团）；微粉硅胶（赢创工业集团）；硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司）；乙醇（安徽安特食品有限公司）；欧巴代（上海卡乐康包衣技术有限公司）。

1.2 实验仪器 高效液相色谱仪（美国Waters公司）；全自动智能药物溶出仪（瑞士Sotax公司）；C＆C800旋转式压片机（北京创博佳维科技有限公司）；LabcoatingⅠ高效包衣锅（深圳信宜特科技有限公司）。

2 方法和结果

2.1 分析方法的建立和考察

2.1.1 色谱条件 甲醇－水（25∶75）为流动相，十八烷基键合硅胶柱为色谱柱；检测波长为210 nm。色谱柱的理论塔板数以单硝酸异山梨酯峰计算应不低于3 000。单硝酸异山梨酯峰与2－单硝酸异山梨酯峰的分离度应符合要求，与硝酸异山梨酯峰的分离度应不小于6.0。

2.1.2 标准曲线的绘制 精密称取单硝酸异山梨酯对照品25 mg，用水溶解并定容至25.0 mL，分别量取此溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL置25 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照“2.1.1”项下色谱条件，分别取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以峰面积A对浓度C（μg·mL－1）作曲线，按最小二乘法计算回归方程及相关系数，得回归方程A＝15 810C＋1 380，r＝0.999 9。线性试验结果表明单硝酸异山梨酯浓度在20.53～143.70μg·mL－1范围内与其峰面积呈良好线性关系。

2.1.3 回收率 分别精密称取单硝酸异山梨酯对照品20、25、30 mg，置250 mL量瓶中，按比例加入处方量的辅料，加水适量并超声15 min使单硝酸异山梨酯溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。另精密称取单硝酸异山梨酯对照品25 mg，不加辅料，同法操作，制备对照品溶液。分别精密量取上述两种溶液各20μL，按上述色谱条件测定峰面积，计算结果显示，上述3个浓度供试品溶液平均回收率分别为99.1%、100.5%、99.9%，RSD分别为0.31%、0.70%、0.51%，回收率结果符合规定。

2.1.4 精密度 取一份浓度为0.1 mg·mL－1的供试品溶液，分别进样6次，测得峰面积RSD为0.067%。试验结果表明，精密度符合要求。

2.1.5 专属性 按本品处方制备缺单硝酸异山梨酯的空白辅料，取适量，以水制成溶液，滤过，作为空白辅料溶液，照含量测定项下色谱条件，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。试验证明，辅料不干扰测定，见图1。

2.1.6 含量测定 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于单硝酸异山梨酯25 mg），置250 mL量瓶中，加流动相适量，超声15 min使单硝酸异山梨酯溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；另取单硝酸异山梨酯对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

图1 空白辅料溶液

2.2 体外释放度测定 根据已有国家标准，采用释放度测定法《中国药典》2010年版（二部）附录ⅩD第一法［4］，以水500 mL为溶剂，转速为50 rpm，依法操作，经1、4、8 h，取溶液5 mL，滤过，并即时在操作容器中补充水5 mL，照“2.1.1”项下色谱条件，分别取续滤液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含单硝酸异山梨酯120μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片在不同时间点的释放量。

2.3 处方优化 称取过80目的单硝酸异山梨酯、HPMC－K4M、乳糖和硬脂酸，充分混匀；加入适量的75%乙醇制成软材，过20目筛制得湿颗粒；将湿颗粒在45℃的恒温箱里烘至水分≤2%；干颗粒以20目筛整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀；取样检测，确定片重范围，压片，包衣。

单硝酸异山梨酯易溶于水，单纯使用HPMCK4M作为骨架很难有效控制药物释放，因此加入阻滞剂硬脂酸，以减少HPMC－K4M的用量，同时加入适量乳糖作为稀释剂，使物料更易于制粒和压片。以HPMC－K4M为骨架材料，硬脂酸为阻滞剂，乳糖为稀释剂，按照下列均匀设计方案进行实验［5～7］，考察HPMC－K4M、硬脂酸和乳糖的合适用量。

设计每片含主药60 mg，微粉硅胶约1%，硬脂酸镁约1%，其他3种辅料考察范围如表1。

表1 骨架材料用量考察范围

表2 骨架材料用量选择均匀设计因素水平表U5（54）

续表2：

将考察因素的范围分为5水平，选择U5（54）表，根据其使用表的规定，选取其中的1，2，4列组成U5（52）表。把A，B，C 3因素分别放在U5（52）表的3列上面，将对应的各因素的各水平填入表内，得到实验方案如表2。

表3 均匀设计实验各方案药物累积溶出释放度

用SPSS统计分析软件进行处理［8，9］，得到回归方程：K＝56.880 8＋0.001 1×（A）2－0.0133×A× B＋0.004 8×A×C；

s＝0.978 8，r＝0.999 8，F＝495.6，n＝5。结果，通过F检验（0.05），得到优化处方为：A＝100 mg，B＝80 mg，C＝60 mg。

2.4 优化处方验证 照优化的处方制备单硝酸异山梨酯缓释片，测定体外释放度，并与参比制剂比较，结果见表3。按照相似因子法f2（f2＝50×lg［1＋1／n∑（Rt－Tt）2］－1／2×100，Rt和Tt分别为参比制剂和自制样品在t时间内的累积释放度）判断自制缓释片与参比制剂体外释放行为的相似程度，见表4。

表4 单硝酸异山梨酯缓释片释放度测定结果

2.5 稳定性考察结果 按照《中国药典》2010年版（二部）附录ⅪⅩC中的原料药与药物制剂稳定性指导原则［2］，对优化后处方进行稳定性考察：将自制单硝酸异山梨酯缓释片置温度（40±2）℃、相对湿度75%±5%条件下放置，分别于第1、2、3和第6月末取样，考察片剂的外观性状、含量、有关物质及释放度，见表5。

表5 单硝酸异山梨酯缓释片稳定性（加速试验）结果

3 结论

3.1 均匀设计法是我国自行开发的一套科学的试验方法，在各科学领域发挥了重要作用。经过工艺优化最终确定了单硝酸异山梨酯缓释片的最佳制备工艺：以HPMC为骨架材料，硬脂酸为阻滞剂，乳糖为稀释剂，采用湿法制粒工艺。该制备工艺简单易行，易于过程控制，符合大规模生产要求。

3.2 单硝酸异山梨酯容易吸潮，而且味苦，进行薄膜包衣，这样既可以掩盖药物不良气味，提高患者服药依从性，同时对于缓释片的稳定性起到提高作用［10］。

3.3 通过加速稳定性6个月考察，以外观、体外释放度、有关物质和含量作为指标，评价本课题组制备的单硝酸异山梨酯缓释片，结果显示自研制剂与原研厂制剂（阿斯利康制药公司的Imdur，60 mg规格）质量相当甚至更优。

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Study on the preparation and stability of Isosorbide M ononitrate Sustained－release Tablets

YAN Xie-guo1，2，TAO An-jin2
（1.School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China；2.Hybio Pharmaceutical Co.，Ltd.，Shenzhen 518057，China）

ObjectiveTo prepare Isosorbide Mononitrate Sustained－release Tablets，and to investigate the stability of the tablets.M ethodsThe formulation of sustained－release tablets of isosorbidemononitrate was optimized by uniform design，and hydroxypropylmethycellulose（HPMC）as matrix material.The release profile was compared with that of Imdur.The stability of tabletswas studied under conditions of（40±2）℃and relative humidity 75%±5%exposure.ResultsThe samples had the similar sustained－release property with that of Imdur.The tablets were stable to the temperature and relative humidity conditions of（40±2）℃and 75%±5%for 6 months.ConclusionPreparation process of Isosorbide Mononitrate Sustained－release Tablets was simple and the quality can be controlled，which met the requirement for large scale production.

Isosorbidemononitrate；Sustained－release tablets；Stability

R944.9

A

2095－5375（2014）11－0651－004

颜携国，男，研究方向：药物新剂型，E－mail：yanxieguo34＠126.com